[发明专利]一种替格瑞洛的合成方法

摘要

本发明公开了一种替格瑞洛的合成方法，包括以下步骤：（1）化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在碱存在下发生偶联反应，然后经萃取、重结晶得化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ经重氮反应、萃取、洗涤得化合物Ⅳ；（3）化合物Ⅳ在碱性条件下与化合物Ⅴ偶联，再经萃取、洗涤、浓缩得化合物Ⅵ；（4）化合物Ⅵ在酸性条件下发生脱保护反应，再经萃取、重结晶得化合物Ⅶ即替格瑞洛。该制备过程所选用溶剂无毒，对环境友好，除杂过程简单，成本低，得到的产品产率和纯度均较高。

主权项

一种替格瑞洛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在碱存在下发生偶联反应，然后经萃取、重结晶得化合物Ⅲ；其中反应溶剂为水，化合物Ⅱ与水的重量比为1:3～7；所述碱为无机碱中的一种；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的重量比为1～3:1；化合物Ⅱ与碱的重量比为1:1～5；无机碱以水溶液的方式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为1～3mol/L；反应温度为95～105℃，反应时间为20～24h；萃取试剂为乙酸乙酯；重结晶试剂为正庚烷；(2)化合物Ⅲ经重氮反应、萃取、洗涤得化合物Ⅳ；其中重氮化试剂为亚硝酸盐，化合物Ⅲ与亚硝酸盐的摩尔比为1:1～5；反应溶剂为乙酸和水以体积比为4:1的混合物，化合物Ⅲ与乙酸的摩尔比为5～10:1；反应温度为‑5～10℃，反应时间为2～3h；萃取试剂为乙酸乙酯、洗涤溶液为氢氧化钠饱和溶液；(3)化合物Ⅳ在碱性条件下与化合物Ⅴ偶联，再经萃取、洗涤、浓缩得化合物Ⅵ；其中反应溶剂为乙酸乙酯；所述碱为二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠；化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1：1～5；化合物Ⅳ与Ⅴ的摩尔比为1:1～2；反应温度为5～30℃，反应时间为3～4h；萃取试剂为乙酸乙酯；洗涤溶剂为碳酸氢钠饱和溶液；(4)化合物Ⅵ在酸性条件下发生脱保护反应，再经萃取、重结晶得化合物Ⅶ即替格瑞洛；反应溶剂为甲醇和水以体积比为4:1的混合物；所述酸为浓盐酸，化合物Ⅵ与浓盐酸的重量比为1:1～4；反应温度为0‑30℃，反应时间为5～6h；萃取试剂为乙酸乙酯；重结晶试剂为正庚烷。