[发明专利]基因组拷贝数变异的检测方法和系统

摘要

本发明提供了用于对受测者基因组中的拷贝数变异进行分析的方法。本发明的方法创新性地对从测序数据中提取的变量进行数学变换，导出新的二维变量,即测序深度比SDR和交替等位基因频率AAF或者交替等位单倍体频率AHF，进一步提高了信号/噪音比，提高了检测灵敏度和精度，更充分地利用了高通量DNA测序数据所包含的信息。另外，本发明的方法用于处理受测者体液样品中游离DNA，从测序数据中提取基因组某位点的CNV的特征信号时引入临近位点的信息，极大的提高了信号强度，可以有效地检测尿液或血清中游离DNA中的拷贝数变异。本发明还提供了用于实现上述方法的系统。

主权项

一种用于对受测者(例如哺乳动物，特别是人)样品基因组中的拷贝数变异进行分析的方法，所述方法包括以下步骤：(a)采集参考样本，对其核酸进行测序，在其SNP位点上检测每个样本的基因型，对于每一个SNP位点，参考等位基因记为A，交替等位基因记为B，三种基因型为AA、AB和BB，获得SNP位点上的参考等位基因和交替等位基因的测序深度dA和dB，计算得到这个SNP位点的测序深度d，其中d＝dA+dB，记其交替等位基因B占这个SNP位点的测序深度的比值为θ，即θ＝dB/(dA+dB),θ∈[0,1]；参考样本的个数设为N，检测的SNP位点个数设为M，对第i个SNP(i为1，2，3，…，M)，获得其参考等位基因和交替等位基因的测序深度diA和diB，计算得到这个SNP位点的测序深度di，其中di＝diA+diB，其交替等位基因B占测序深度的比值为θi＝diB/(diA+diB),θi∈[0,1]；当θi靠近0、0.5和1时对应AA、AB和BB基因型；以d为横坐标，θ为纵坐标做图，所述N个样本的每个SNP的di和θi值在图上形成相对于AA、AB和BB基因型的三个点簇，算出三个点簇的中心位置的Dg和Θg值，其中Dg和Θg值可为点簇上所有点的di或θi的平均值或中位数值：Dg＝median(dj,j∈{i:gi＝g}),g＝AA,AB,BB；Θg＝median(θj,j∈{i:gi＝g}),g＝AA,AB,BB。(b)通过线性插值法计算待测样本的每一个SNP在个体的正常状态下的测序深度d的期望值de；(c)对待测样本的核酸进行测序，获得其每个SNP测序深度；(d)计算得到待测样本的每个SNP位点的测序深度比，即SDR，其对数形式为LSDR；以及计算得到交替等位基因频率，即AAF，其中SDR＝d/de；LSDR＝log2(d/de)；以及AAF=0,θ<ΘAA(θ-ΘAA)·0.5ΘAB-ΘAA,ΘAA≤θ<ΘAB(θ-ΘAB)·0.5ΘBB-ΘAB+0.5,ΘAB≤θ<ΘBB1,θ≥ΘBB]]>(e)采用隐马尔可夫模型分析上述步骤得到的数据，检查目标基因组的拷贝数变异状况。