[发明专利]抗肿瘤药物的合成方法

摘要

本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成方法。该抗肿瘤药物的合成方法采用六甲基二硅基胺基锂和4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮作为起始反应物，并结合高效的分子内[4+2]环加成反应和关键的硝酸铈铵氧化[3+2]反应快速地构建了分子的骨架结构，得到结构式为的抗肿瘤药物，具有与天然产物(‑)‑Hypocrolide A相同的结构。上述抗肿瘤药物的合成方法通过化学合成的方法得到了高产率的抗肿瘤药物，降低了(‑)‑Hypocrolide A生产成本，增加了(‑)‑Hypocrolide A的来源。

主权项

1.一种抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在‑78℃的条件下，按照摩尔比为1.3～1.5:1将六甲基二硅基胺基锂和4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮于第一有机溶剂中混合，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，得到第一反应液，在所述第一反应液中加入碘甲烷，并在室温下反应0.5～1小时，再在‑78℃的条件下加入与所述4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮的摩尔比为1.3～1.5:1的六甲基二硅基胺基锂，接着在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入多聚甲醛在室温下反应，得到结构式为的化合物A，其中，所述碘甲烷与所述4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮的摩尔比为1.5～2.0:1，所述多聚甲醛与所述4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮的摩尔比为2.0～3.0:1，Me为甲基；在室温条件下，将所述化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4‑二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物B，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述咪唑与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述4‑二甲氨基吡啶与所述化合物A的摩尔比为0.05～0.20:1，OTBS为叔丁基二甲基硅氧基；在‑10～0℃条件下，将双氧水、所述化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述双氧水与所述化合物B的摩尔比为3.0～4.0:1，所述氢氧化钠与所述化合物B的摩尔比为1.0～1.5:1；在室温条件下，将所述化合物C、盐酸氨基脲和乙酸钠在水和醇的混合液中反应，得到粗产物，其中，所述盐酸氨基脲与所述化合物C的摩尔比为5.0～10.0:1，所述乙酸钠与所述化合物C的摩尔比为2.0～3.0:1；在无水和‑10～0℃的条件下，将四乙酸铅和所述粗产物在二氯甲烷中反应，得到结构式为的化合物E，其中，所述四乙酸铅与所述化合物C的摩尔比为1.0～1.5；在无水和‑78℃条件下，将正丁基锂和(Z)‑丁基‑2‑烯‑1‑磷酸二乙酯在第四有机溶剂中混合，并在0℃下反应0.5～1小时，接着加入所述化合物E继续反应0.5～1小时，再在‑78℃的条件下加入二异丙基氨基锂，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯继续反应，得到结构式为的化合物F，其中，所述正丁基锂与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述(Z)‑丁基‑2‑烯‑1‑磷酸二乙酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述二异丙基氨基锂与所述化合物E的摩尔比为1.2～1.5:1，所述二碳酸二叔丁酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1；在室温条件下，将(1,5‑环辛二烯)氯铑(I)二聚体和所述化合物F在2,2,2‑三氟乙醇中反应，得到结构式为的化合物G，其中，所述(1,5‑环辛二烯)氯铑(I)二聚体与所述化合物F的摩尔比为0.01～0.02:1；在无水条件下，将碳酸钾、对甲氧基苄基氯和2,6‑二羟基苯乙酮在第五有机溶剂中于60～80℃反应，得到结构式为的化合物H，其中，所述碳酸钾与所述2,6‑二羟基苯乙酮的摩尔比为2.0～3.0:1，所述对甲氧基苄基氯与所述2,6‑二羟基苯乙酮的摩尔比为1.5～2.0:1，OPMB为对甲氧基苄基氧基；在无水条件下，将氢化钠和所述化合物H的在第六有机溶剂混合，接着回流反应10～40小时，再加入碳酸二甲酯继续回流反应，得到第二反应液，在所述第二反应液中加入水和乙醚，再从所述第二反应液中分离出水相，调节所述水相的pH值至1～2，得到结构式为的化合物J，其中，所述氢化钠与所述化合物H的摩尔比为7.0～10.0:1，所述碳酸二甲酯与所述化合物H的摩尔比为3.0～5.0:1；在保护性气体的条件下，将硝酸铈铵、乙酸铜、结构式为的化合物G1和所述化合物J在乙酸中反应，得到结构式为的化合物K，其中，所述硝酸铈铵与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述乙酸铜与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述化合物J与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1；在无水条件下，将四氢锂铝与所述化合物K在第七有机溶剂中于‑10～0℃反应，得到结构式为的化合物L，其中，所述四氢锂铝与所述化合物K的摩尔比为2.0～3.0:1；在‑78℃和保护性气体的条件下，将草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应0.5～1小时，接着加入所述化合物L继续反应0.5～1小时，再加入三乙胺，反应后得到结构式为的化合物M，其中，所述草酰氯与所述化合物L的摩尔比为2.5～5.0:1，所述二甲亚砜与所述化合物L的摩尔比为3.5～6.0:1，所述三乙胺与所述化合物L的摩尔比为6.0～10.0:1；在0℃条件下将三氟乙酸与所述化合物M在二氯甲烷中混合，接着在室温下反应10～20小时，再加入甲醇继续反应，得到第四反应液，经分离，得到结构式为的抗肿瘤药物，其中，所述三氟乙酸与所述化合物M的摩尔比为8.0～12.0:1。