[发明专利]一种Fevipiprant及其中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种Fevipiprant及其中间体的制备方法，其特征在于2‑氨基‑3‑溴吡啶和4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苯甲醛先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺、3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得Fevipiprant即N[1‑(4‑((甲烷)磺酰基)‑2‑三氟甲基苯基)‑2‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸。本发明作为一种全新的Fevipiprant制备方法，不仅步骤短、工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率，易于实现Fevipiprant的工业化生产。

主权项

一种Fevipiprant的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：(1)、2‑氨基‑3‑溴吡啶和4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苯甲醛先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺；步骤(1)中：所述的缩合反应，在有机惰性溶剂中进行，反应温度为0～150℃，所述有机惰性溶剂选自芳香烃、卤代烷或醚溶剂的一种，有机惰性溶剂的用量为4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苯甲醛的摩尔量的1～100倍；步骤(1)中：所述的缩合反应，在催化剂的作用下进行，催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸硫酸、多聚磷酸的一种，催化剂的用量为4‑甲磺酰基‑2‑三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的0.1～1倍；(2)、3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得Fevipiprant即N[1‑(4‑((甲烷)磺酰基)‑2‑三氟甲基苯基)‑2‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基]乙酸；步骤(2)中：所述的乌尔曼关环反应，在极性溶剂中进行，反应温度为0℃～200℃，所述极性溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或乙醇的一种，极性溶剂的用量为3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺的摩尔量的1～100倍；步骤(2)中：所述的乌尔曼关环反应，在催化剂和配体的作用下进行，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜的一种，催化剂用量为3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量；所述配体选自N,N‑二甲基甘氨酸、乙酰丙酮、脯氨酸、2,2,6,6‑四甲基‑3,5‑庚二酮的一种，配体的用量为3‑溴‑N‑(4‑(甲磺酰基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑吡啶‑2‑胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量。