[发明专利]沙库必曲的合成方法有效
| 申请号： | 201610740391.X | 申请日： | 2016-08-26 |
| 公开（公告）号： | CN106380421B | 公开（公告）日： | 2017-12-08 |
| 发明（设计）人： | 田伟生;汪昀;史勇 | 申请（专利权）人： | 中国科学院上海有机化学研究所 |
| 主分类号： | C07C235/78 | 分类号： | C07C235/78;C07C231/10 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司31266 | 代理人： | 崔佳佳,马莉华 |
| 地址： | 200032 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种新型降压药物Entresto的成分之一沙库必曲的制备方法，本方法以甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的手性合成子为原料，经过5步反应高产率的合成沙库必曲，本发明的原料简单易得，价格便宜，本合成方法特点是条件温和，操作简便，收率高，副产物少，适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 沙库必曲 合成 方法 | ||
【主权项】：
一种合成沙库必曲化合物的方法，其特征是通过步骤1)～5)合成：1)在非质子溶剂中，在有机碱作用下，化合物2与甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或全氟丁基磺酰氟在0℃至室温下反应1～5小时，得到化合物3；化合物2、有机碱和甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1：1～6：1～3；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯；2)在非质子溶剂中，在一价铜盐的催化下，化合物3与联苯格式试剂在‑78℃至室温下反应0.5～3小时，得到化合物4；化合物3、联苯格式试剂和一价铜盐的摩尔比为1：1～4：0.01～0.1；所述的一价铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚络合物；3)在非质子溶剂中，在有机碱作用下，化合物4与磺酰氯代物在0℃至室温下反应1～5小时，然后在二甲基甲酰胺中，与叠氮化盐在室温至100℃下反应1～15小时，得到化合物5；化合物4、有机碱和磺酰氯代物的摩尔比为1：1～6：1～3；化合物4与叠氮化盐的摩尔比为1：1～4；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的磺酰氯代物为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述的叠氮化盐为叠氮化钠或叠氮化钾；4)在丙酮中，化合物5与琼斯氧化剂在0℃至室温下反应1～7小时，然后在乙醇中，与硫酸或二氯亚砜在0℃至室温下反应5～24小时，得到化合物6；化合物5与琼斯氧化剂的摩尔比为1：1～3；化合物5与酸的摩尔比为1：1～3；5)在非质子溶剂中，化合物6与含磷试剂在室温至回流温度下反应1～18小时，再加入有机碱与丁二酸酐，在室温至回流温度下反应7～48小时，得到化合物1；化合物6与含磷试剂的摩尔比为1：1～4；化合物6与有机碱和丁二酸酐的摩尔比为1：1～10：1～5；所述的含磷试剂为三甲基膦、三正丁基膦、三苯基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三苯酯；所述的有机碱为三乙胺、吡啶或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯；上述反应中，化合物1～6具有如下结构：
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