[发明专利]一种酒石酸左洛啡烷的制备方法

摘要

本发明提供了一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，属于药物与化学合成技术领域。该方法以对甲氧基苯乙酸和2‑（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler‑Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N‑烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应。此方法以高收率、高纯度得到酒石酸左洛啡烷及各中间体，可作为工业化方法进行大规模生产。

主权项

1.一种酒石酸左洛啡烷(I)的制备方法，结构式为：其特征在于以对甲氧基苯乙酸和2‑(环己烯基)乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler‑Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N‑烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应制得酒石酸左洛啡烷，技术路线如下：具体反应步骤为：a、Ⅱ的制备：对甲氧基苯乙酸和2‑(环己烯基)乙胺在非质子极性溶剂中，适宜温度下用N,N'‑羰基二咪唑处理，酰化缩合反应完毕加水淬灭，再经溶剂萃取、干燥、浓缩制得中间体Ⅱ；b、Ⅲ的制备：中间体Ⅱ和溶剂用脱水剂在一定反应温度下进行Bischler‑Napieralski环合反应，反应结束，倒入冰水中，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩即得中间体Ⅲ；溶剂选自乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚中的一种；脱水剂选自选自POCl₃/P₂O₅体系或(COCl)₂/FeCl₃体系中的一种；c、Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在醇类溶剂中用浓氢氧化钠溶液碱化后用硼氢化钠还原胺化，反应完毕，经减压浓缩、加水稀释、萃取、干燥、浓缩得到中间体Ⅳ；d、Ⅴ的制备：中间体Ⅳ在48％的氢溴酸溶液中进行水解脱甲基，反应完毕，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩即得中间体Ⅴ；e、Ⅵ的制备：中间体Ⅴ在溶剂中，用拆分剂进行拆分，经结晶、过滤、溶剂、碱化、萃取、干燥、浓缩制得中间体Ⅵ；拆分剂选自L(+)‑酒石酸；f、Ⅶ的制备：中间体Ⅵ在酮类溶剂下，用无机碱作碱化剂，和3‑溴丙烯进行N‑烷基化，经过系列后处理制得中间体Ⅶ；g、Ⅷ的制备：中间体Ⅶ在环化酸下进行Grewe环化反应，反应完毕，加水稀释，经过碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶制得中间体Ⅷ；环化酸选自甲磺酸/醋酐体系或三氟甲磺酸/醋酐体系；h、Ⅰ的制备：中间体Ⅷ和酒石酸成盐即得酒石酸左洛啡烷Ⅰ。