[发明专利]酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。本发明所制备的含缩乙二醇、季铵盐等基团取代的竹红菌素衍生物相比于竹红菌素母体，其吸收光谱显著红移且摩尔消光系数大大增强，光敏条件下能高效产生单重态氧等活性氧物种；调节其亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时增加其与细胞或组织的生物相溶性；此类脂水双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾；相同条件下，本发明中涉及的酯水双亲性竹红菌素衍生物光敏剂比第一代和第二代商用光敏剂具有更高的光动力灭活肿瘤细胞的能力。

主权项

一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：式(1)为哌嗪并竹红菌素衍生物，所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或‑COCH3；所述R1为H时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为‑COCH3时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(2)所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、‑COCH3或‑C(CH3)＝N‑R；所述R1为H时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为‑COCH3或‑C(CH3)＝N‑R时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；式(1)中所述竹红菌素并吡嗪环上的R2‑R7均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3‑12碳原子的烃基或3‑12碳原子的环烃基；所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3‑12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3‑12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为卤素、羟基、1‑12碳原子的烷基、2‑12个碳原子的烯基、2‑12个碳原子的炔基、3‑8个碳原子的环烷基、芳基或6‑12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1‑12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；式(3)中端基Z为氢、1‑12碳原子的烷基、1‑12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基、季铵盐或吡啶盐；所述端基Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立或同时为：1‑12碳原子的烷基、2‑12个碳原子的烯基、2‑12个碳原子的炔基、3‑8个碳原子的环烷基、3‑8个碳原子的环烯基、芳基或6‑12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1‑12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1‑12碳原子卤代烃季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；式(1)所述取代基R1为‑COCH3、双键位于C13＝C14时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(1)所述取代基R1为H、双键位于C14＝C15时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(2)所述R为取代基，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示；式(2)所述取代基R1为‑COCH3、双键位于C13＝C14时，式(3)中的取代基R不包含以下结构：‑(CH2)m‑NH‑(CH2)p‑Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯；式(2)所述双键位于C13＝C14位、取代基R1为‑COCH3或‑C(CH3)＝N‑R时，所述R通式中端基Z不包含季铵盐部分。