[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明提供了用作Btk抑制剂的化合物、其组合物以及使用它们的方法。具体而言，本发明提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、L、环A1、环A2、y、z和p的每一个如本文定义和描述。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。本发明还提供了降低Btk酶活性的方法，所述方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。本发明还提供了在有相应需要的受治疗者中治疗对Btk抑制有响应的疾患的方法。

主权项

一种具有下式的化合物：其中：X1是‑O‑、‑CR5R6‑或‑NR7‑；X2是＝CR8‑或＝N‑；p是0‑5；y是0、1或2；z是0、1或2、其中当y是2时z是0或1，并且当y是0时z是1或2；每个R1独立为卤素、‑NO2、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑C(O)N(R)2、‑SO2N(R)2、‑OC(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)N(R)2、‑N(R)C(＝NR)N(R)2、‑C(＝NR)N(R)2、‑C＝NOR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)SO2N(R)2、‑N(R)SO2R、‑OC(O)N(R)2或任选取代的基团，所述基团选自C1‑12脂肪族、苯基、3‑7元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7‑10元饱和的或部分不饱和的双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和的或部分不饱和的双环杂环、8‑10元双环芳环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环，或者：相邻碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成任选取代的环，所述环选自苯基、3‑7元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7‑10元饱和的或部分不饱和的双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和的或部分不饱和的双环杂环、8‑10元双环芳环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环，或者：不相邻碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成桥接双环基团的任选取代的桥，其中所述桥是C1‑3烃链，其中一个亚甲基单元任选被‑NR‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑S‑S‑或‑S‑替代，或者：同一碳原子上的两个R1基团与它们之间的原子一起形成任选取代的螺稠合环，所述螺稠合环选自3‑7元饱和的或部分不饱和的碳环或具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环；每个R独立为氢或任选取代的基团，所述基团选自C1‑6脂肪族、苯基、3‑7元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环，或者：同一氮上的两个R基团与它们之间的原子一起形成任选取代的具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的、部分不饱的或杂芳基的环；R2、R3、R5、R6和R8的每一个独立为R、卤素、‑NO2、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑C(O)N(R)2、‑SO2N(R)2、‑OC(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)N(R)2、‑N(R)C(＝NR)N(R)2、‑C(＝NR)N(R)2、‑C＝NOR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)SO2N(R)2、‑N(R)SO2R或‑OC(O)N(R)2；或者：R3和R4任选地与它们之间的原子一起形成任选取代的环，所述环选自具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和的或部分不饱和的双环杂环；R4和R7的每一个独立为R、‑CN、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑S(O)R、‑S(O)2R或‑S(O)2N(R)2；环A1是任选取代的二价环，所述二价环选自亚苯基、3‑8元饱和的或部分不饱和的单环亚碳环基、7‑10元饱和的或部分不饱和的双环亚碳环基、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和的或部分不饱和的单环亚杂环基、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和的或部分不饱和的双环亚杂环基、8‑10元双环亚芳基、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环亚杂芳基；环A2是任选取代的环，所述环选自苯基、3‑7元饱和的或部分不饱和的单环碳环、7‑10元饱和的或部分不饱和的双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和的或部分不饱和的双环杂环、8‑10元双环芳环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；L是共价键或任选取代的二价C1‑7饱和的或不饱和的直链或支链的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元独立地被‑Cy‑、‑CR2‑、‑NR‑、‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)SO2‑、‑SO2N(R)‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝NR)‑、‑N＝N‑或‑C(＝N2)‑替代，其中L的至少一个亚甲基单元被‑N(R)‑替代；并且每个Cy独立为任选取代的二价环，所述二价环选自亚苯基、3‑7元饱和的或部分不饱和的亚碳环基、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元饱和的或部分不饱和的单环亚杂环基、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基。