[发明专利]一种雷米普利关键中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种雷米普利关键中间体的合成方法，该雷米普利关键中间体为2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐。它以N‑苯甲酰甘氨酸为原料依次通过脱水环合、甲醛缩合、水解、消除、迈克尔加成、环合、钯碳催化氢化还原得到2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐。本发明公开的雷米普利关键中间体合成方法所需要的原料及试剂廉价易得、收率较高、操作简单、成本低、适合工业化生产。

主权项

1.一种式(I)所示的雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于，以式(II)所示的N‑苯甲酰甘氨酸为原料，依次通过脱水环合、缩合、酯化、消除、迈克尔加成及催化氢化反应得到式(I)所示的雷米普利关键中间体所述方法具体按以下步骤进行：(1)以式(II)所示的N‑苯甲酰甘氨酸为原料，在脱水剂A作用下于有机溶剂A中反应完全后，干燥，过滤，经甲醇重结晶得到式(III)所示的2‑苯基恶唑‑5‑(4H)‑酮；(2)将式(III)所示的化合物在碱性物质A下与甲醛缩合反应10～17h，浓缩除去水和吡啶，加入碱性溶液调节pH至8～11，继续室温搅拌1～4h，加入萃取剂A萃取，取水层用盐酸调节pH至5～6后得到式(IV)所示的N‑苯甲酰丝氨酸；(3)将式(IV)所示的化合物在酯化试剂作用下与甲醇发生酯化反应20～24h后，经冷却、浓缩除去甲醇、水洗、干燥、过滤烘干后得到式(V)所示的N‑苯甲酰丝氨酸甲酯；(4)将式(V)所示的化合物在脱水剂B和氯化亚铜催化剂的作用下于有机溶剂B中发生消除反应，反应10～15h后，水洗，干燥，过滤浓缩再经过柱层析生成式(VI)所示的2‑苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；(5)将式(VI)所示的化合物在碱性物质B和溶剂A中与N‑环戊烯基吗啉发生迈克尔加成反应后，浓缩，加醋酸升温回流，萃取剂B萃取，取有机层干燥，过滤浓缩后得到式(VII)所示的化合物；(6)将式(VII)所示的化合物在酸性条件下环合，然后萃取剂C萃取，取水层浓缩、干燥得到固体产物，再加入钯碳催化剂于溶剂B中进行钯碳催化氢化还原反应，冷却至常温后过滤浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到式(I)所示的雷米普利关键中间体，即2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐