[发明专利]具有募集抗体并对人体免疫缺陷病毒进入有抑制活性的双功能分子

摘要

本发明涉及治疗HIV感染的新型双功能化合物以及方法。主要指ARM‑HI的双功能小分子，通过正交方式发挥作用，既抑制gp120‑CD4的相互作用，又将抗‑DNP抗体募集到表达gp120的细胞，从而防止细胞感染以及HIV的扩散。本发明显示了ARM‑HI小分子结合到gp‑120，且gp‑120表达细胞与CD4竞争，从而如MT‑2细胞试验显示，降低了病毒的传染性。这种结合导致了三元复合物的形成，其通过将抗‑DNP抗体募集结合到复合物，三元复合物中的抗体促进gp‑120表达细胞的补体依赖型结构。本申请中描述了该化合物及其方法。

主权项

一种具有以下化学结构的化合物：其中，是一抗体结合末端(部分)，包括能结合到病人体内抗体的半抗原，其是包含以下化学结构的部分：其中(在上下文中)，X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、‑S(O)2O、‑OS(O)2或OS(O)2O；以及R1是H、C1‑C3烷基基团或‑C(O)(C1‑C3)基团；其中，所述的DNP基团任选地通过X基团连接到所述氨基酸部分；其中(在上下文中)，X是CH2、S(O)、(SO)2、‑S(O)2O、‑OS(O)2或OS(O)2O；Y’是H或NO2；Xs是OH或NHAc；XR是O或S；XM是O或S；X’是CH2、O、N‑R1’或S；R1’是H或C1‑C3烷基；Z是一化学键、单糖、双糖、寡糖、糖蛋白或糖脂；Xs是OH或NHAc；Xb是一化学键、O、CH2、NR1或S；X”是O、CH2、NR1；及其中，R1与上文相同；是一连接基团分子，其将ABT化学连接到RY或直接连接到连着RY的吲哚基的碳原子，并且任选地，该连接分子包括连接物CT，其可以是一化学键或一连接分子；所述的连接基团选自以下组成的组：一聚乙二醇(PEG)连接基团、一聚丙二醇连接基团或一聚乙二醇‑co‑聚丙烯连接基团，每个包括1至100个乙醇单元；其中，n(在上下文中)是1至100；连接基团包含以下化学结构：其中，Ra是H、C1‑C3烷基或烷醇或与R3(脯氨酸)形成一环，以及R3是衍生自氨基酸的侧链，其优选地选自由丙氨酸(甲基)、精氨酸(胍基丙烯)、天门冬酰胺(亚甲酰胺)、天冬氨酸(乙酸)、半胱氨酸(巯基，还原的或氧化的二巯基)、谷氨酰胺(乙基甲酰胺)、谷氨酸(丙酸)、甘氨酸(H)、组氨酸(亚甲基咪唑)、异亮氨酸(1‑甲基丙烷)、亮氨酸(2‑甲基丙烷)、赖氨酸(丁烯胺)、蛋氨酸(甲基乙基硫醚)、苯丙氨酸(苄基)、脯氨酸(R3与Ra形成一环，并且相邻的氮形成一吡咯烷基团)、羟脯氨酸、丝氨酸(甲醇)、苏氨酸(乙醇，无水乙醇)、色氨酸(亚甲基吲哚)、酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)组成的组；m(在上下文中)是整数，从1到100；n(在上下文中)是整数，从1到100；一连接基团包括一聚乙二醇连接基团，其包含从1到1到100个乙二醇单元；一赖氨酸基团结合在其上，该连接基团将一个或两个DNP基团结合到赖氨酸的氨基基团上；一连接基团包括结合ABT部分的氨基酸残基(D或L)；连接基团包括一氨基酸，该氨基酸具有从1‑15任意个亚甲基基团将氨基和酸基分开，以提供一连接基团；连接基团具有以下的化学式其中，Z和Z'每个独立地是一化学键、‑(CH2)i‑O、‑(CH2)i‑S、‑(CH2)i‑N‑R，其中，如果出现在Z或Z'中，所述‑(CH2)i基团结合到连接物、ABT或PBT；每个R是H或C1‑C3烷基或烷醇基；每个R2独立地为H或C1‑C3烷基；每个Y独立地为一化学键、O、S或N‑R；每个i独立地为1到100；D是‑(CH2)m'‑；一化学键，条件是Z、Z'和D不同时为化学键；j为1到100；m'为1到100；n为1到100；X1是O、S、或N‑R；以及R如上文所描述，或它们药学上的盐；及其中，连接物是酰胺基、氧(乙醚)、硫(硫醚)或胺键、脲或碳酸酯‑OC(O)O‑基或包含以下化学式结构的基团：其中，X2是O、S、NR4、S(O)、S(O)2、‑S(O)2O、‑OS(O)2或OS(O)2O；X3是O、S、NR4；以及R4是H、C1‑C3烷基或烷醇基，或‑C(O)(C1‑C3)基团；是一芳基或杂芳基；RY是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基，其中所述的任选取代的杂芳基和任选取代的芳基选自由咪唑基、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、恶唑、吲哚、喹啉、吡啶酮、吡嗪、吡唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、嘌呤、吲唑、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲罗啉、屈(phenacene)、恶二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、环戊吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、噻二唑、异噻唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异恶唑、呋咱、吩恶嗪、吡唑并恶唑、咪唑并噻二唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并恶嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶、苯基、萘基、2‑吡啶基、3‑吡啶基、4‑吡啶基、噻唑基、2‑噻唑、4‑噻唑、5‑噻唑、异噻唑基、恶唑基、2‑恶唑、4‑恶唑、5‑恶唑、异恶唑基、呋喃基、2‑呋喃、3‑呋喃、噻吩基、2‑噻吩、3‑噻吩、单环和双环芳基、苄基、蒽(anthracenyl)和菲(phenanthrenyl)；X2是‑(CH2)nO‑(C1‑C6烷基)、‑(OCH2)nO‑(C1‑C6烷基)、H、‑(CH2)nOH、‑(CH2)nCOOH、C1‑C6烷基、‑(CH2)nC(O)‑(C1‑C6烷基)、‑(CH2)nNHC(O)‑R1、‑(CH2)nNR1R2、‑(CH2)nC(O)‑NR1R2、‑(CH2O)nH、‑(CH2O)nCOOH、‑(CH2O)nC(O)‑(C1‑C6烷基)、‑(OCH2)nNHC(O)‑R1、‑(CH2O)nC(O)‑NR1R2、NO2、CN或卤素；X3是H、‑(CH2)nOH、‑(CH2)nCOOH、C1‑C6烷基、‑(CH2)nO‑(C1‑C6烷基)、‑(CH2)nC(O)‑(C1‑C6烷基)、‑(CH2)nNR1R2、‑(CH2)nNHC(O)‑R1、‑(CH2)nC(O)‑NR1R2、‑(CH2O)nH、‑(CH2O)nCOOH、‑(OCH2)nO‑(C1‑C6烷基)、‑(CH2O)nC(O)‑(C1‑C6烷基)、‑(OCH2)nNHC(O)‑R1、‑(CH2O)nC(O)‑NR1R2、NO2、CN、卤素或单环芳基或杂芳基基团；R1是H或C1‑C3烷基；R1和R2每个独立地为H或C1‑C6烷基；i是0或1；j是1、2或3；k是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5、6；Y3是H或C1‑C3烷基；以及RN是H或C1‑C3烷基，其任选地被一个或两个羟基基团或多达三个卤素取代，或它们药学上可接受的盐。