[发明专利]一种克里唑替尼的合成方法

摘要

本发明涉及有机合成技术领域，特别是公开了一种克里唑替尼的合成方法。该合成方法的路线设计如下，合成需要的步骤少，且每步反应产生的副反应少，提纯简单，不需要进行柱层析分离，实验操作简单，所需设备简单，适用于工业化生产。

主权项

1.一种克里唑替尼的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：S1:制备式3所示化合物量取10L乙二醇二甲醚，加入反应釜中，然后再加入5L水，搅拌混合，之后在氮气氛围下，向所述反应釜中加入10g醋酸钯和50g的1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁，然后再将1kg的式1所示化合物加入反应釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸钾，搅拌混匀，将所述反应釜内的物料加热升温至90～95℃，然后在该温度下持续反应12～16小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕后的反应液进行减压蒸馏，蒸馏出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽滤，得到的滤液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀盐酸调节pH值到5.5～6.5，固体大量析出，之后抽滤，收集滤饼，将得到的滤饼在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重结晶即得到式3所示化合物，黄色固体；S2:制备式5所示化合物取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中，开启机械搅拌，在氮气氛围下，向N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中再分批加入800g的碳酸钾，在添加碳酸钾过程中控制反应体系温度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后将得到的反应混合液加热到95～100℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液降至35℃以下，然后抽滤，收集滤液，将得到的滤液倒入25L水中，搅拌3～5分钟，有大量固体析出，之后再冷却至5℃以下，静置2～8小时，然后抽滤，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黄色固体；S3:制备式6所示化合物取无水乙醇10L，与5L的饱和氯化铵水溶液混合，形成混合液，然后向该混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，开启机械搅拌，向反应体系中分批加入390g的还原铁粉，添加还原铁粉过程中控制反应体系温度不超过50℃，还原铁粉加完后继续搅拌1小时，然后以10℃/30min的升温速度，将反应体系的温度升温到85～90℃，回流反应2～4小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完的反应液降温到35℃以下，然后倒入铺设有硅藻土层的抽滤漏斗中，过滤，滤饼用2L的无水乙醇洗涤，收集滤液，滤液浓缩至1L，之后放置于0℃的环境中，静置6～12小时，得到式6所示化合物，淡黄色固体；S4:制备克里唑替尼将1.0kg的式6所示化合物加入到5L的无水乙醇中，开启机械搅拌，并置于0℃的环境中，在氮气氛围下，再向无水乙醇中加入6mol/L的盐酸水溶液1L，添加完毕后升至15～30℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液在35℃以下减压浓缩到1L，然后向浓缩后的剩余液中加入氢氧化钠水溶液调pH值到12～14，有固体析出，抽滤，滤饼收集，所述滤饼为克里唑替尼粗品，滤液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固体，该固体为克里唑替尼粗品，将得到的克里唑替尼粗品合并，用无水乙醇重结晶，得到克里唑替尼产品，白色固体。