[发明专利]一种硒脲弹头及其构建方法

摘要

本发明公开了一种硒脲弹头及其构建方法，发展出硒脲类sirtuin抑制弹头，其赋予含有它的化合物抑制sirtuin催化活性的机制类似于硫脲类sirtuin抑制弹头，即能够被sirtuin识别为底物并经sirtuin的催化处理形成一个稳定的不能被继续转化的异硫脲（或者异硒脲）中间体，本发明的硒脲类sirtuin抑制弹头比硫脲类sirtuin抑制弹头具有更强的sirtuin抑制功效和更高的抗氧化能力的特性，可应用于sirtuin抑制剂作为新型的治疗人类疾病的药物。

主权项

一种硒脲弹头的构建方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一，甲酰胺充分溶解于经过干燥的二氯甲烷(DCM)中，加入伯吉斯试剂，加热回流反应至完全反应，生成淡黄色液体；在所述淡黄色液体中加DCM稀释后，加入蒸馏水分液，洗去过量的伯吉斯试剂以及相关副产物，得到有机层A；对所述有机层A加入饱和食盐水分液，分离掉过量的水，得有机层B；在有机层B中加入无水硫酸钠干燥处理，经过滤、旋蒸后，得到产物一；在所述加热回流反应过程中，需要防止空气中的水汽进入反应体系；甲酰胺与DCM的比例为1mmol比2ml～5ml；甲酰胺与伯吉斯试剂摩尔比为1：1.2～1.6；步骤二，将产物一充分溶解于四氢呋喃(THF)中，加入三乙胺及硒粉并加热回流至充分反应，生成深黄色液体；对所述深黄色液体使用硅藻土过滤，得滤液，经旋干、稀盐酸酸化后，加乙酸乙酯萃取两次，得有机层C；对有机层C用蒸馏水洗去过量的酸后，再用饱和食盐水分离掉过量的水，用无水硫酸钠干燥，过滤取有机层并经旋蒸后，得产物二；所述步骤二为无水无氧反应；产物一与THF的比例为1mmol比10ml～15ml；产物一与三乙胺及硒粉的摩尔比是1比0.7比3；所述产物二为R1‑N＝C＝Se结构通式(I)；R1是甲基(CH3)或CH2CH2COOR2或或CH2‑(CH)10‑CH3、CH2‑(CH)11‑CH3、CH2‑(CH)12‑CH3、CH2‑(CH)13‑CH3、CH2‑(CH)14‑CH3中的任意一种；R2是任何烷基、芳基或芳烷基；步骤三，将载体或带有保护基团的载体充分溶解于混合溶剂A中，第一次加入三乙胺，调pH至7～8，第二次加入三乙胺，再加入上述产物二，之后混匀，放置在零下80摄氏度4.5～5.5min以减缓初始反应速率，然后在4摄氏度环境下充分反应，之后将反应物浓缩然后直接用硅胶柱层析法或者高效液相色谱法(HPLC)纯化，或使反应物经三氟乙酸处理后进行冰乙醚沉降处理然后用高效液相色谱法(HPLC)纯化；之后得到中间产物；所述的混合溶剂A为N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)和超纯水(ddH2O)的混合物，体积比为50:13；载体和混合溶剂A的比例关系为1mmol/15.75mL；所述的第二次加入三乙胺的量与载体的摩尔比为1:1；步骤四，对上述中间产物进行处理，使R1中的保护基团离去，纯化后，得到最终产物即带有载体的硒脲弹头。