[发明专利]一种二氟泼尼酯的制备方法

摘要

本发明公开一种二氟泼尼酯的制备方法，通过原料氢化可的松‑21‑醋酸酯来合成二氟泼尼酯，原料容易制得且价格较低，八个步骤的合成路线较短，成本较低，反应条件温和，收率较高，便于工业上生产。

主权项

一种二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成中间体二将氢化可的松‑21‑醋酸酯加至反应容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40‑60℃，滴加甲磺酰氯，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60‑100℃，反应液先变澄清后变棕色浑浊，反应1‑3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至‑5‑5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)‑二烯孕甾‑17α，21‑二羟基‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯；步骤二：合成中间体三将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至反应容器中，加入丁酸酐，搅拌，升温至60‑100℃反应20‑30h后监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌0.5‑2h后过滤，用少量溶剂洗涤，得到白色的固体中间体三，4，9(11)‑二烯‑17α，21‑二羟基‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯17α‑丁酸酯步骤三：合成中间体四将中间体三与二氧六环加至反应容器中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体四，孕甾‑1，4，9(11)‑三烯‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯‑17α‑丁酸酯；步骤四：合成中间体五将中间体四与乙酸异丙烯酯加至反应容器中，缓慢滴加浓硫酸，滴毕搅拌10‑30min后升温至60‑100℃反应0.5‑3h，监控反应结束，降温至30‑40℃，加入三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取2‑6次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色的固体中间体四，孕甾1，3，5，9(11)‑四烯‑3，20‑二酮‑3，21‑二乙酸酯‑17α‑丁酸酯；步骤五：合成中间体六将中间体五与乙腈加至反应容器中，降温至‑10‑5℃，加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应3‑6h，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体；将所得固体与乙酸加至另一容器内，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应4‑6h，监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色的固体中间体六，孕甾‑1，4，9(11)‑三烯‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯‑6‑氟‑17α‑丁酸酯；步骤六：合成中间体七将中间体六与二氧六环加至反应容器中，加入高氯酸，搅拌，缓慢加入NBS，溶液澄清，室温条件下反应3‑8h，监控反应结束，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到中间体七，6α‑氟‑9β‑溴‑11β‑羟基‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯‑17α‑丁酸酯；步骤七：合成中间体八将中间体七与丙酮加入反应容器中，加入无水碳酸钠，升温至回流反应过夜，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体八，6α‑氟‑9β，11β‑环氧‑1，4‑二烯‑孕甾‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯‑17α‑丁酸酯；步骤八：合成二氟泼尼酯将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中，降温至‑30‑20℃，加入HF吡啶溶液，保温搅拌反应2‑6h，监控反应结束，用20％氢氧化钠溶液调pH至7‑8，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯，6α，9α‑氟‑11β‑羟基‑4‑烯‑孕甾‑3，20‑二酮‑17‑丁酸酯‑20‑乙酸酯。