[发明专利]一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法

摘要

本发明公开了一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法，其中方法包括，将5，5’‑二硫基‑双(1，2，4‑三氮唑)与2‑(1‑氯环丙基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑丙醇发生取代反应得到关键中间体化合物；然后经还原得到目标产物丙硫菌唑。本发明合成工艺转化率和选择性高，合成原料便宜易得，降低了生产成本。并且，本发明采用的工艺反应条件温和易控，操作简便，产品提纯容易，可以直接重结晶得到产物。其中，各步中间体控制方法简单、准确，产品收率较高，原子经济性较好，避免繁琐的后处理，具有很大的竞争优势和工业生产利用价值。同时，避免了使用强碱等原料，三废极低，符合绿色化学的理念。

主权项

1.一种丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：包括，5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）与 2‑（1‑氯环丙基）‑3‑氯‑1‑（2‑氯苯基）‑2‑丙醇发生取代反应得到如下中间体化合物：经还原得到目标产物丙硫菌唑；其中，在得到所述中间体化合物之前，还包括，以 1，2，4‑三氮唑为原料经硫氧化得到巯基‑1，2，4‑三氮唑；巯基‑1，2，4‑三氮唑经氧化形成 5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）；所述以 1，2，4‑三氮唑为原料经硫氧化得到巯基‑1，2，4‑三氮唑，包括，将 1，2，4‑三氮唑溶于有机溶剂中，加入同 1，2，4‑三氮唑摩尔比为 1：3~1：6的硫，加热至 100~180℃，反应 2~8h，冷却至室温，过滤，滤液用饱和氯化钠洗涤，经乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥，蒸除乙酸乙酯得巯基‑1，2，4‑三氮唑；其中，所述有机溶剂为 DMF 或甲苯或 DMSO 中一种或多种；所述巯基‑1，2，4‑三氮唑经氧化形成 5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑），包括，将巯基‑1，2，4‑三氮唑溶于 DCM 中，加入吡啶，控制温度为‑2℃~6℃，搅拌，加入苯磺酰氯，反应后去除 DCM，剩余物加入水和乙酸乙酯，反应后过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤，将过滤得到的固体产物干燥，得到 5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）；所述 5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）与 2‑（1‑氯环丙基）‑3‑氯‑1‑（2‑氯苯基）‑2‑丙醇发生取代反应，包括，将所述 5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）和有机溶剂、碳酸钾搅拌混合，加热至 20℃~100℃，加入 2‑（1‑氯环丙基）‑3‑氯‑1‑（2‑氯苯基）‑2‑丙醇，反应后冷却至室温，抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋蒸得到所述中间体化合物；其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或 DMF 中的一种或几种；5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）同碳酸钾摩尔比为 1：2~1：4；5，5’‑二硫基‑双（1，2，4‑三氮唑）同 2‑（1‑氯环丙基）‑3‑氯‑1‑（2‑氯苯基）‑2‑丙醇摩尔比为 1：2~1：5；所述干燥采用固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种或几种；所述经还原得到目标产物丙硫菌唑，包括，将所述中间体化合物溶于有机溶剂中，加入还原剂，反应温度 20℃~60℃条件下搅拌反应后，重结晶，析出晶体过滤得目标化合物丙硫菌唑；其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中一种或多种；还原剂为 TCEP、DTT、Zn、硼氢化钠、氢化铝锂中的一种或几种。