[发明专利]作为FGFR抑制剂的双环杂环

摘要

本公开涉及作为FGFR3和/或FGFR4酶的抑制剂并且在FGFR相关疾病治疗中有用的双环杂环及其医药组合物。

主权项

一种具有式(I’)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为C6‑10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中所述N和S各自任选地被氧化；每个R12独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑、(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑，以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的Rb取代基取代；或者环A上的两个相邻R12取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1‑2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；每个Ra独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑，其中Ra的所述C1‑6烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rd取代基取代；或者附接至同一N原子的任何两个Ra取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；每个Rb独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑和(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑，以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；每个Rc独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑，以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑，其中Rc的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基、4‑10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑，以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的Rf取代基取代；或者附接至同一N原子的任何两个Rc取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；每个Rd独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe；每个Rf独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；每个Rh独立地选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7员杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6员杂芳基、C1‑6卤代烷基、卤素、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7员杂环烷基、C6‑10芳基以及5‑6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rj取代基取代；每个Rj独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；每个Re、Rg、Ri或Rk独立地选自H、C1‑4烷基、C6‑10芳基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基以及C2‑4炔基，其中所述C1‑4烷基、C6‑10芳基、C2‑4烯基或C2‑4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4卤代烷基以及C1‑4卤代烷氧基的取代基取代；或者附接至同一N原子的任何两个Re取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；或者附接至同一N原子的任何两个Rg取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；或者附接至同一N原子的任何两个Ri取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的Rh取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；X1为‑CR10R11‑或‑NR7‑X2为N或CR6；R13为H、CN、NRc4Rd4、OR1或‑C(O)NHRe，其中R1为C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R2为H、卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R3为H、卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R14为H、CN、NRc4Rd4、OR4或‑C(O)NHRg，其中R4为C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R5为H、卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R6选自H、卤素、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5‑6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑7员杂环烷基；其中R6的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5‑6员杂芳基以及4‑7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑；其中R7的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5员至10员杂芳基、4‑7员杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基‑、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基‑、(5‑10员杂芳基)‑C1‑4烷基‑以及(4‑10员杂环烷基)‑C1‑4烷基‑基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R10A的取代基取代；或者附接至R7的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C5‑6环烷基环或稠合的具有1‑2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C5‑6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R19基团取代；R10和R11各自独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5‑10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑10员杂环烷基部分；其中R10和R11的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10员杂芳基以及4‑10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R10A取代；另选地，R10和R11连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R10A取代；每个R10A独立地选自卤素、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5‑6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑7员杂环烷基部分；其中R10A的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5‑6员杂芳基以及4‑7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；每个Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5‑6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑7员杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4的所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、C3‑6环烷基、5‑6员杂芳基以及4‑7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；另选地，Rc4和Rd4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R19的取代基取代；每个Re4独立地为H或C1‑4烷基；每个R19独立地选自卤素、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C1‑4卤代烷基，其中R19的所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C1‑4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基以及C1‑4卤代烷基的R20取代基取代，其中每个Rq独立地为H或C1‑4烷基；每个Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1‑4烷基；每个Rb9独立地为C1‑4烷基；并且下标n为0、1、2或3。