[发明专利]作为FGFR4抑制剂的双环杂环

摘要

本发明涉及双环杂环及其药物组合物，其为FGFR4酶的抑制剂并且适用于治疗FGFR4相关疾病，诸如癌症。

主权项

一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X1为CR10R11或NR7；X为N或CR6；R1为C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R2为H、卤代基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R3为H、卤代基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R4为C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R5为H、卤代基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、CN或C1‑3烷氧基；R6选自H、卤代基、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中R6的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R10A的取代基取代；R7选自H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中R7的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R10A的取代基取代；L为–(CR13R14)n‑，其中R13和R14各自独立地为H、C1‑6烷基、C6‑10芳基、5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C6‑10芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基任选地被1至3个R17基团取代；所述下标n为1或2；R8为H或C1‑4烷基，其任选地被卤代基、CN、ORa9、C(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、苯基、C3‑7环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分或者具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分取代；其中R8的所述苯基、C3‑7环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1或2个R19取代；R10和R11各自独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环烷基部分；其中R10和R11的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个R10A取代；在每次出现时，R10A独立地选自卤代基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中R10A的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；在每次出现时，Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；可选地，Rc4和Rd4连同其所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；在每次出现时，Re4为H或C1‑4烷基；可选地，R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基；其中所述3、4、5、6或7元环烷基和4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个R10A取代；R12为H或C1‑4烷基，其任选地被R17取代；在每次出现时，R17独立地选自卤代基、CN、NO2、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、OC(O)Rb7、OC(O)NRc7Rd7、C(＝NRe7)NRc7Rd7、NRc7C(＝NRe7)NRc7Rd7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7C(O)NRc7Rd7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7、S(O)2NRc7Rd7、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中R17的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；在每次出现时，Ra7、Rb7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、苯基、C3‑6环烷基、具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基部分以及具有碳和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基部分；其中Ra7、Rb7、Rc7和Rd7的所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、C3‑6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；可选地，Rc7和Rd7连同其所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自R19的取代基取代；在每次出现时，Re7独立地为H或C1‑4烷基；在每次出现时，R19独立地选自卤代基、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C1‑4卤代烷基；在每次出现时，Ra9、Rc9和Rd9独立地选自H和C1‑4烷基；并且在每次出现时，Rb9独立地为C1‑4烷基。