[发明专利]喹唑啉和喹啉化合物及其用途

摘要

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T、J、R、R4、Rq、o、RA、W和RB及其子集如说明书中所述。所述化合物为NAMPT的抑制剂，并因此可用于治疗癌症、炎性病状和/或T细胞介导的自身免疫性疾病。

主权项

一种式I化合物：或式I的药学上可接受的盐，其中：RA是或YRCRDRE；RB是XR1R2R3；W是N、CH或CRq；Y选自C、O、S和N，条件是(1)当Y为N时，则RC、RD和RE中的一个不存在，并且RC、RD和RE中的其余两个都不是氢并且(2)当Y是O或S时，则RC、RD和RE中的两个不存在，并且RC、RD和RE中的其余一个不是氢；RC、RD和RE各自独立地选自氢；直链或支链C1‑6脂族，其中所述C1‑6脂族的1或2个亚甲基单元任选地且独立地被O、S、S(O)、S(O)2或N(R25)替代；(CH2)q‑6‑10‑元芳基；(CH2)r‑3‑10‑元脂环族；具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的(CH2)x‑4‑10‑元杂环，和具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的(CH2)b‑5‑10‑元杂芳基，其中所述C1‑6脂族、芳基、脂环族、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Re取代；X选自卤素、C、O、S和N，条件是(1)当X为N时，则R1、R2和R3中的一个不存在；(2)当X为卤素时，则R1、R2和R3不存在，并且(3)当X为O或S时，则R1、R2和R3中的两个不存在，并且R1、R2和R3中的其余一个不是氢；R1、R2和R3各自独立地选自氢；直链或支链C1‑6脂族，其中所述C1‑6脂族的1或2个亚甲基单元任选地且独立地被O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)替代；(CH2)s‑6‑10‑元芳基；(CH2)t‑3‑10‑元脂环族；具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的(CH2)u‑4‑10‑元杂环，和具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的(CH2)p‑5‑10‑元杂芳基，其中所述C1‑6脂族、芳基、脂环族、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Rk取代；或其中当X是C或N时，R1、R2和R3中的任何两个与它们所结合的所述原子X一起形成选自具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环和3‑10‑元脂环族的环，其中所述环任选地被一个或多个Rb取代；或其中当X是C时，R1、R2和R3与它们所结合的所述原子X一起形成选自具有1‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑10‑元杂芳基和6‑10‑元芳基的环，其中所述环任选地被一个或多个Rb取代；或其中当X是N时，R1、R2和R3与它们所结合的所述原子X一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑10‑元杂芳基环，其中所述环任选地被一个或多个Rb取代；是选自具有0‑3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3‑7元饱和、部分不饱和和芳族单环，和具有0‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8‑10‑元饱和、部分不饱和和芳族双环的环；每次出现的Ra独立地选自直链或支链C1‑6脂族和Z1‑R8；或其中两个Ra与它们所结合的一个或多个原子一起形成选自具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环和3‑6‑元脂环族的环，其中所述环任选地被一个或多个Rp取代；每次出现的Rp独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(直链或支链C1‑3脂族)、N(直链或支链C1‑3脂族)2、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；每次出现的Z1独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)和OC(O)，其中所述亚烷基链任选地被一个或多个Rh取代；每次出现的Rh独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；每次出现的Rb独立地选自直链或支链C1‑6脂族和Z2‑R6；或其中两个Rb与它们所结合的一个或多个原子一起形成具有0‑3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3‑7‑元饱和、部分不饱和或芳族单环，其中所述环任选地被一个或多个Rc取代；每次出现的Rc独立地选自直链或支链C1‑6脂族、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v‑C(O)R9和(CH2)w‑NR10C(O)R11；每次出现的Z2独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)和OC(O)，其中所述亚烷基链任选地被一个或多个Ri取代；每次出现的Ri独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；每次出现的Rk独立地选自直链或支链C1‑6脂族和Z3‑R23；每次出现的Z3独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)和OC(O)，其中所述亚烷基链任选地被一个或多个Rn取代；每次出现的Rn独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；每次出现的Re独立地选自直链或支链C1‑6脂族和Z4‑R22；每次出现的Z4独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R20)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR20、N(R20)C(O)、N(R20)CO2、S(O)2NR20、N(R20)S(O)2、OC(O)N(R20)、N(R20)C(O)NR20、N(R20)S(O)2N(R20)和OC(O)，其中所述亚烷基链任选地被一个或多个Rt取代；每次出现的Rt独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；J选自直接键；直链或支链C1‑6脂族，其中J的1或2个亚甲基单元任选地且独立地被O、S或N(R13)替代，并且进一步其中所述C1‑6脂族任选地被一个或多个Rj取代；每次出现的Rj独立地选自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)、NH2、NH(直链或支链C1‑3脂族)、N(直链或支链C1‑3脂族)2和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；或其中两个Rj与它们所结合的一个或多个原子一起形成选自具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的3‑6‑元杂环和3‑6‑元脂环族环的环，其中所述环任选地被一个或多个Rm取代；每次出现的R独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族，其中所述C1‑3脂族任选地被一个或多个F取代；或其中Rj中的一个和R中的一个与它们所结合的原子一起形成选自具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的3‑6‑元杂环和3‑6‑元脂环族的环，其中所述环任选地被一个或多个Rm取代；R4选自氢和直链或支链C1‑6脂族；或其中R和R4中的一个与它们所结合的原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环，其中所述环任选地被一个或多个Rm取代；或其中Rj和R4中的一个与它们所结合的原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环，其中所述环任选地被一个或多个Rm取代；每次出现的Rm独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F和直链或支链C1‑6脂族，或其中两个Rm与它们所结合的一个或多个原子一起形成具有1‑3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3‑7‑元饱和、部分不饱和或芳族单环，其中所述环任选地被一个或多个Rh取代；每次出现的Rh独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、直链或支链C1‑6脂族、C(O)N(R18)2、OH和O(直链或支链C1‑6脂族)；每次出现的R5独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R6独立地选自CN、卤素、OR7、N(R19)2、直链或支链C1‑6脂族、6‑10‑元芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑10‑元杂芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环和3‑10‑元脂环族，其中所述芳基、杂芳基、杂环和脂环族任选地被一个或多个Rc取代；每次出现的R7独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、直链或支链C1‑6脂族和6‑10‑元芳基；每次出现的R8独立地选自CN、卤素、OR5、N(R21)2、直链或支链C1‑6脂族、6‑10‑元芳基、3‑10‑元脂环族、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑10‑元杂芳基和具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环，其中所述芳基、脂环族、杂芳基和杂环任选地被一个或多个Rg取代；每次出现的Rg独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；每次出现的R9独立地选自OH、O(直链或支链C1‑6脂族)、N(R15)2和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R10独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R11独立地选自OH、OC1‑6脂族、N(R14)2和C1‑6脂族；每次出现的R12独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R13独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R14独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R15独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R16独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R17独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R18独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R19独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族；每次出现的R20独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R21独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R22独立地选自CN、卤素、OR28、N(R29)2、和直链或支链C1‑6脂族；6‑10‑元芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑10‑元杂芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环和3‑10‑元脂环族；每次出现的R23独立地选自CN、卤素、OR30、SR30、N(R26)2、和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R24独立地选自氢和直链或支链C1‑6脂族；每次出现的R25独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族；每次出现的R26独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族；每次出现的R27独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族；每次出现的R28独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、直链或支链C1‑6脂族和6‑10‑元芳基；每次出现的R29独立地选自氢和直链或支链C1‑3脂族；每次出现的R30独立地选自氢、CF3、CF2H、CH2F、直链或支链C1‑6脂族和6‑10‑元芳基；T是(CH2)s‑6‑10‑元芳基或具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的(CH2)z‑5‑10‑元单环或双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代，每次出现的Rd独立地选自CN、卤素、N(R27)2和直链或支链C1‑6脂族；或其中两个Rd与它们所结合的一个或多个原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑10‑元杂环；每次出现的Rq独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(直链或支链C2‑3脂族)和直链或支链C2‑3脂族，其中所述C2‑3脂族任选地被一个或多个F取代；b是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4或5；o是0、1、2或3；p是0、1、2或3；r是0、1、2或3；s是0、1、2或3；t是0、1、2或3；q是0、1、2或3；u是0、1、2或3；x是0、1、2或3；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；并且z是0、1、2或3，进一步条件是当RB是叔胺或甲基且J是直接键时，则T不是苯基或3‑吡啶，其中苯基和3‑吡啶任选地被一个或多个Rd取代。