[发明专利]位点特异性抗体-药物缀合物

摘要

本发明公开了位点特异性抗体‑药物缀合物，特别是包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)的缀合物，该吡咯并苯并二氮杂具有接头形式的不稳定性保护基团。缀合的位点以及对抗体部分的修饰使得ADC的安全性和效力得到改善。

主权项

1.式L-(DL)p的缀合物，其中DL为式I或II：其中：L为结合CD22的抗体，该抗体包含非半胱氨酸的氨基酸对链间半胱氨酸残基的取代；当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自：(ia)C5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素,硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和脂族烷基；(ic)C3-6饱和环烷基；(id)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中R25a和R25b中的一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当C2’和C3’之间存在单键时，R12为其中R26a和R26b各自独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯；或者，当R26a和R26b中一者为H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；R6和R9各自独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’各自独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；R″为C3-12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1-4烷基)，和/或芳香环，如苯或吡啶；Y和Y’选自O、S或NH；R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；[式I]RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R11a选自OH、ORA，其中RA为C1-4烷基和SOzM，其中z为2或3，且M为单价的药学上可接受的阳离子；R20和R21或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R20选自H和RC，其中RC为封端基团；R21选自OH、ORA和SOzM；当C2和C3之间存在双键时，R2选自：(ia)C5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和脂族烷基；(ic)C3-6饱和环烷基；(id)其中R11,R12和R13各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子的总数不超过5；(ie)其中R15a和R15b中一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R14