[发明专利]包含GLP1/胰高血糖素双重激动剂接头透明质酸缀合物的前药

摘要

本发明涉及一种前药或其药学可接受的盐，其包含GLP‑1/胰高血糖素激动剂接头缀合物Z‑L1–L2‑L‑Y‑R20，其中Y代表GLP‑1/胰高血糖素激动剂部分；且‑L为由式(Ia)表示的接头部分，其中虚线表示通过形成酰胺键与GLP‑1/胰高血糖素激动剂部分的氨基之一的连接。本发明还涉及包含所述前药的医药组合物以及它们作为治疗或预防可由GLP‑1/胰高血糖素激动剂治疗的疾病或病症的药物的用途。

主权项

一种前药或其药学可接受的盐，其包含式(I)的药物接头缀合物Z‑L1–L2‑L‑Y‑R20     (I)其中Y为具有式(II)的肽部分His‑X2‑X3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Gln‑Leu‑Asp‑Glu‑Gln‑X18‑Ala‑X20‑X21‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Ile‑X28‑Gly‑Gly‑Pro‑X32‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser  (II)X2代表选自Ser、D‑Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X18代表选自Arg和Lys的氨基酸残基，X20代表选自Lys、Gln和His的氨基酸残基，X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，X28代表选自Ser和Ala的氨基酸残基，X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，或者其中Y为具有式(III)的肽部分His‑X2‑X3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Gln‑Leu‑Asp‑Glu‑Gln‑X18‑Ala‑X20‑X21‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Ile‑X28‑Gly‑Gly‑Pro‑X32‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser  (III)X2代表选自Ser、D‑Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X18代表选自Leu和His的氨基酸残基，X20代表选自His、Arg、Lys和Gln的氨基酸残基，X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，X28代表选自Lys、Ser和Ala的氨基酸残基，X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，或者其中Y为具有式(IV)的肽部分His‑X2‑X3‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Leu‑Leu‑Asp‑Glu‑Gln‑X18‑Ala‑Lys‑Asp‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Ile‑Ala‑Gly‑Gly‑Pro‑X32‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser  (IV)X2代表选自Ser、D‑Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X18代表选自Arg和Leu的氨基酸残基，X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，或者其中Y为具有式(IVa)的肽部分H2N‑His‑Aib‑His‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Gln‑Leu‑X15‑Glu‑Gln‑Leu‑Ala‑Arg‑Asp‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Ile‑Bal‑X29‑Gly‑X31‑X32‑Ser‑X34‑X35‑Pro‑Pro‑Pro‑X39‑R20  (V)X15代表选自Asp和Glu(优选Asp)的氨基酸残基，X29代表选自Gly、D‑Ala和Pro(优选Gly、D‑Ala)的氨基酸残基，X31代表选自Pro、His和Trp(优选Pro)的氨基酸残基，X32代表选自Ser、His、Pro和Arg(优选Ser、His、Pro)的氨基酸残基，X34代表选自Gly和D‑Ala的氨基酸残基，X35代表选自Ala、Pro和Lys(优选Ala、Pro)的氨基酸残基，X39代表Ser或Pro‑Pro‑Pro，或者其中Y为具有式(IVb)的肽部分H2N‑His‑Aib‑Gln‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Leu‑Leu‑Glu‑Glu‑Gln‑Arg‑Ala‑Arg‑Glu‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Ile‑Bal‑D‑Ala‑Gly‑Pro‑Pro‑Ser‑D‑Ala‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑R20；或其盐或溶剂合物；R20为OH或NH2；L为式(Ia)的接头，其中虚线指示通过形成酰胺键与Y的N‑末端的连接；X为C(R4R4a)；N(R4)；R1、R1a独立地选自：H；和C1‑4烷基；R2、R2a独立地选自：H；和C1‑4烷基；R4、R4a独立地选自：H；和C1‑4烷基；其中R2、R2a、R4或R4a取代有一个基团L2‑L1‑Z；其中L2为单一化学键或为C1‑20烷基链，其任选被一个或多个独立地选自‑O‑和C(O)N(R3aa)的基团中断且任选取代有一个或多个独立地选自OH和C(O)N(R3aaR3aaa)的基团，其中R3aa和R3aaa独立地选自：H和C1‑4烷基；且L2经由选自的末端基团连接于L1：其中L2连接于以虚线指示的一个位置且L1连接于以另一虚线指示的位置；且L1为C1‑20烷基链，其任选被一个或多个独立地选自‑O‑和C(O)N(R5aa)的基团中断且任选取代有一个或多个独立地选自OH和C(O)N(R5aaR5aaa)的基团，其中R5aa和R5aaa独立地选自：H和C1‑4烷基；且L1经由末端氨基连接于Z，该末端氨基与Z的透明质酸的β‑1,3‑D‑葡糖醛酸的羧基形成酰胺键；Z为交联的透明质酸水凝胶，其中0.05至20％的单体二糖单元通过交联剂交联；且0.2至8.5％的单体二糖单元带有L1‑L2‑L‑Y‑R20基团。