[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂

摘要

本文公开了布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，Btk)的可逆和不可逆的抑制剂。还公开了包含所述化合物的药物组合物。描述了所述Btk抑制剂的使用方法，其单独地或与其它治疗剂组合，用于治疗自身免疫性疾病或病状，异源免疫性疾病或病状，癌症(包括淋巴瘤)，和炎症性疾病或病状。

主权项

一种式(I)化合物，其具有以下结构：其中：Q是环A是被取代或未被取代的C6‑C12芳基，或被取代或未被取代的C1‑C12杂芳基；X1和X2都是N或者都是C(R2)；或者X1是N并且X2是C(R2)；Y是一键，或者是‑CH2O‑、‑OCH2‑、‑OCH2CH2O‑、‑O‑、‑N(R3)‑、‑C(O)‑、‑N(R3)C(O)‑、‑C(O)N(R3)‑、‑N(R3)C(O)N(R3)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑N(R3)S(O)2‑、‑S(O)2N(R3)‑、‑C(＝NH)‑、‑C(＝NH)N(R3)‑、‑C(＝NH)N(R3)‑，或被取代或未被取代的C1‑C4亚烷基；Z是H、被取代或未被取代的C1‑C3烷基、被取代或未被取代的C3‑C6环烷基、被取代或未被取代的C2‑C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6‑C12芳基，或被取代或未被取代的C1‑C12杂芳基；L是一键，或者是NR11；R1是被取代或未被取代的C2‑C4烯基、被取代或未被取代的C2‑C4炔基、被取代或未被取代的环己基、被取代或未被取代的C2‑C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6‑C12芳基，或被取代或未被取代的C1‑C12杂芳基；或者R1是被取代或未被取代的异吲哚啉基或CN；或者R1和R10与它们之间的‑L‑C(O)‑N‑一起形成被取代或未被取代的C1‑C12杂芳基或被取代或未被取代的C2‑C7杂环烷基，所述基团任选地与被取代或未被取代的苯基环稠合，所述C2‑C7杂环烷基不是(其中Sub表示H或取代基)；并且此外其中，当m是1时，R1也可以是被取代或未被取代的C1‑C4烷基；每个R2独立地是H、‑CN、卤素、‑OH、被取代或未被取代的C1‑C4烷氧基、被取代或未被取代的C1‑C4烷基、被取代或未被取代的C3‑C6环烷基、被取代或未被取代的C2‑C6杂环烷基，或‑N(R3)2；每个R3独立地是H，或被取代或未被取代的C1‑C4烷基；每个R4独立地是卤素、‑CN、‑OH、被取代或未被取代的C1‑C4烷氧基、被取代或未被取代的C1‑C4烷基、被取代或未被取代的C3‑C6环烷基、被取代或未被取代的C2‑C6杂环烷基，或‑N(R3)2；或者两个R4形成C1‑C4亚烷基；R5是H、卤素、‑CN、‑OH、被取代或未被取代的C1‑C4烷氧基、被取代或未被取代的C1‑C4烷基、被取代或未被取代的C3‑C6环烷基、被取代或未被取代的C2‑C6杂环烷基，或‑N(R3)2；或者R5与一个R4一起形成C1‑C4亚烷基；R10和R11独立地是H，或被取代或未被取代的C1‑C4烷基；或者R10和R11连接以形成C1‑C4亚烷基；m是0或1；n是0、1、2或3；并且p是0、1、2或3；或其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐和/或药学上可接受的前药；其条件是：(1)当Q是Q1，m是0，R1是被取代或未被取代的C2‑C4烯基，并且X1是N时，则X2不是C(Et)；(2)当Q是Q1，并且m是0时，则‑A‑Y‑Z不是(3)当Q是Q1，并且m是0时，则R1不是(4)当Q是Q2，R1是被取代或未被取代的C2‑C4烯基，A是被取代或未被取代的苯基，R7是H，基团和基团连接到同一碳原子或连接到彼此相邻的碳原子，并且X1是N时，则X2不是CH或C(Et)；(5)当Q是Q3，并且m是0时，则‑A‑Y‑Z不是(6)当Q是Q3，m是0，A是喹啉基，X1是N并且X2是CH时，则R1不是Me；(7)当Q是Q3，R1是被取代或未被取代的C1‑C4烷基或被取代或未被取代的C2‑C4烯基，m是0，并且X1是N时，则X2是CH或N；并且(8)所述化合物不是：(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(5‑氟吡啶‑3‑基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(对甲苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(间甲苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(4‑(甲基磺酰基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(4‑(嘧啶‑2‑基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(3‑(嘧啶‑2‑基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑5‑(4‑(噁唑‑2‑基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(3‑甲基异噻唑‑5‑基氨基)吡啶酰胺；(R)‑5‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(4‑叔丁基苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(4‑氟苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；5‑((2R，3R)‑3‑苯甲酰胺基‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；5‑((2S，3R)‑3‑苯甲酰胺基‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯苯基)‑2‑氧代咪唑烷‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑苯甲酰胺基哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(烟酰胺基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(5‑氟烟酰胺基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(4‑氯苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑氯苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(5‑氯烟酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(4，5，6，7‑四氢苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(2‑萘甲酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑联苯‑4‑基甲酰胺基哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环丙基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(6‑苯基烟酰胺基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑环戊基哌啶‑4‑基)苯基氨基)‑5‑(3‑(4‑氟苯甲酰胺基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑甲基‑3‑苯基脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑氟苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(4‑(1‑氰基环丙基)苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(4‑(1‑氨甲酰基环丙基)苯基氨基)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基脲基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑N‑(1‑(5‑氨甲酰基‑6‑(4‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑基)哌啶‑3‑基)咪唑并[1，2‑a]吡啶‑6‑甲酰胺；(R)‑N‑(1‑(5‑氨甲酰基‑6‑(4‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)苯基氨基)吡嗪‑2‑基)哌啶‑3‑基)‑5‑羟基咪唑并[1，2‑a]吡啶‑6‑甲酰胺；(R)‑3‑(环丙基氨基)‑5‑(3‑(3‑甲基‑3‑苯基脲基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑3‑(环戊基氨基)‑5‑(3‑(3‑甲基‑3‑苯基脲基)哌啶‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(环丙基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；(R)‑5‑(3‑(3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)脲基)哌啶‑1‑基)‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；5‑[[反式‑4‑(乙酰基氨基)环己基]氨基]‑6‑乙基‑3‑[[3‑甲基‑4‑[4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑1‑哌啶基]苯基]氨基]‑2‑吡嗪甲酰胺；(R)‑3‑(1‑丁‑2‑炔酰基哌啶‑3‑基氨基)‑5‑(4‑(甲基磺酰基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R，E)‑3‑(1‑(4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰基)哌啶‑3‑基氨基)‑5‑(4‑(甲基磺酰基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R，E)‑3‑(1‑(4‑(环丙基(甲基)氨基)丁‑2‑烯酰基)哌啶‑3‑基氨基)‑5‑(4‑(甲基磺酰基)苯基氨基)‑1，2，4‑三嗪‑6‑甲酰胺；(R，E)‑5‑((1‑(4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰基)哌啶‑3‑基)(甲基)氨基)‑3‑(4‑苯氧基苯基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺；或(R)‑3‑(5‑氨甲酰基‑6‑(3‑甲基异噻唑‑5‑基氨基)吡嗪‑2‑基氨基)‑N，N‑二甲基氮杂环庚烷‑1‑甲酰胺。