[发明专利]用于抑制SHP2活性的化合物和组合物

摘要

本发明涉及式I化合物。所述化合物是Scr Homolgy‑2磷酸酶(SHP2)的抑制剂，因而可用于治疗努南综合征、豹斑综合征和癌症。

主权项

式I化合物：其中：Y1选自N和CR7；其中R7选自氢、卤素和氨基；Y2选自N和CR8；其中R8选自氢、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑2烷基、卤素取代的C1‑2烷氧基和氨基；Y3选自N、CR9和C(O)；其中R9选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑2烷氧基、卤素取代的C1‑2烷基、卤素取代的硫烷基、C1‑3烷基、环丙基、环丙基‑羰基‑氨基、C1‑2烷基‑羰基‑氨基、吗啉代基‑甲基和羟基；其中如果Y3是C(O)，则Y2选自NH和‑N‑C1‑4烷基且含有Y1、Y2和Y3的环具有不多于两条双键；R1选自氢、卤素、卤素取代的C1‑2烷基、卤素取代的C1‑2烷氧基、羟基取代的C1‑2烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基和氰基；或者R1和R9与R1和R9所连接的碳原子一起形成环戊烯或1,3‑二氧杂环戊烯、2,3‑二氢呋喃；R2选自氢、C1‑4烷基和氟；R4a和R4b各自独立地选自氢、羟基和氟；条件是，R4a和R4b不能均为OH；条件是，R4a和R4b不能同时地是OH和F；R5a选自氨基和氨基‑甲基；R5b选自OH、氨基、氟、C1‑6烷基、甲氧基‑羰基、C3‑6环烷基‑C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、C1‑2烷氧基取代的C1‑3烷基和含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5‑6元杂芳基环；其中R5b的所述C1‑6烷基或C1‑2烷氧基取代的C1‑3烷基是未取代的或被1‑3个氟取代；条件是，如果R5a是氨基，则R5b不能是OH、氨基或氟；或者R5a和R5b连同R5a和R5b所连接的碳原子一起形成选自如下的基团：其中*C表示R5a和R5b所连接的碳原子；R10是氨基；R11a选自氢、羟基、氟、C1‑3烷基、卤素取代的C1‑2烷基和羟基‑甲基；R11b选自氟、甲基和氢；条件是，当R11a是羟基时，R11b不是氟；R11c选自氢、C1‑3烷基和羟基‑甲基；R12选自氢、卤素、羟基、C1‑3烷基、卤素取代的C1‑3烷基、卤素取代的C1‑3烷氧基和C1‑3烷氧基；R13选自氢、卤素和C1‑2烷基；条件是，当R12是羟基时，R13不是氟；R14选自氢和氟；R15选自氢和氟；且R6a和R6b各自独立地选自氢、羟基和氟；条件是，R6a和R6b不能同时均为OH和氟；或其可药用盐；条件是，式I化合物不包括选自如下的化合物：(R)‑8‑(5‑((2‑(叔丁基)苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(R)‑8‑(5‑((2‑(三氟甲基)苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(R)‑8‑(5‑((2‑氨基苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(R)‑8‑(5‑((2,3,5,6‑四氟苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(R)‑8‑(5‑(吡啶‑3‑基硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(R)‑8‑(5‑((3‑(三氟甲氧基)苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；(S)‑8‑(5‑((2‑(叔丁基)苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺；和(S)‑8‑(5‑((4‑(叔丁基)苯基)硫基)吡嗪‑2‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑1‑胺。