[发明专利]选择性无溶剂磷酸化

摘要

本发明提供了一种用于制备具有式(I)的烟酰胺核糖苷(“NR”)的磷酸化类似物或其盐、以及具有式(II)的其还原或修饰的衍生物的合成方法，其中X‑、Y1、Y2、Z1、Z2、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、以及R7是如在此所定义。本披露还涉及具有式(I)的烟酸核糖苷(“NAR”)的磷酸化类似物或其盐、以及具有式(II)的其还原或修饰的衍生物的制备。一般来说，采用无溶剂条件，使用如所描述的适当机械‑化学技术。(I)(II)

主权项

一种制备式(I)的化合物或其盐的方法：其中作为抗衡离子的X‑不存在，或当X‑存在时选自下组，该组由以下各项组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；Y1和Y2独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、钠、钾、锂、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、以及取代的或未取代的氨基；或可替代地，Y1和Y2一起选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁、钙、锶、以及钡；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；RA选自下组，该组由以下各项组成：–H、–(C1‑C6)烷基、–(CH2)3–NH–C(NH2)(＝NH)、–CH2C(＝O)NH2、–CH2COOH、–CH2SH、–(CH2)2C(＝O)–NH2、–(CH2)2COOH、–CH2‑(2‑咪唑基)、–CH(CH3)–CH2–CH3、–CH2CH(CH3)2、–(CH2)4–NH2、–(CH2)2–S–CH3、苯基、–CH2–苯基、–CH2–OH、–CH(OH)–CH3、–CH2–(3‑吲哚基)、–CH2–(4‑羟苯基)、–CH(CH3)2、以及–CH2–CH3；RB是氢或–(C1‑C8)烷基；各RC独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和–(C1‑C8)烷基；并且R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；R6和R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R'、–C(O)OR'、–C(O)NHR'、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1‑C4)烷基、以及取代的或未取代的杂环(C1‑C4)烷基；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；R'选自下组，该组由以下各项组成：氢、–(C1‑C8)烷基、–(C1‑C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1‑C4)烷基、以及杂环(C1‑C4)烷基；并且R”选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；其前提是当Z2是NH时，C*的绝对构型是D或L，或D与L的混合物；该方法包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物或其盐：其中作为抗衡离子的X‑不存在，或当X‑存在时选自下组，该组由以下各项组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；Z1和Z2独立地是NH或氧；n是0或1；R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；RA选自下组，该组由以下各项组成：–H、–(C1‑C6)烷基、–(CH2)3–NH–C(NH2)(＝NH)、–CH2C(＝O)NH2、–CH2COOH、–CH2SH、–(CH2)2C(＝O)–NH2、–(CH2)2COOH、–CH2‑(2‑咪唑基)、–CH(CH3)–CH2–CH3、–CH2CH(CH3)2、–(CH2)4–NH2、–(CH2)2–S–CH3、苯基、–CH2–苯基、–CH2–OH、–CH(OH)–CH3、–CH2–(3‑吲哚基)、–CH2–(4‑羟苯基)、–CH(CH3)2、以及–CH2–CH3；RB是氢或–(C1‑C8)烷基；各RC独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和–(C1‑C8)烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；R6和R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R'、–C(O)OR'、–C(O)NHR'、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1‑C4)烷基、以及取代的或未取代的杂环(C1‑C4)烷基；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；R'选自下组，该组由以下各项组成：氢、–(C1‑C8)烷基、–(C1‑C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1‑C4)烷基、以及杂环(C1‑C4)烷基；R”选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代的或未取代的(C1‑C8)烷基、取代的或未取代的(C1‑C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环、维生素B1酯、维生素B2酯、维生素B6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素A酯、白藜芦醇酯、以及–C*H–(RA)–CO2RB；其中该取代的(C1‑C8)烷基、取代的(C1‑C8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环被1至5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：–(C1‑C6)烷基、–(C2‑C6)烯基、–(C2‑C6)炔基、卤素、–CN、–NO2、–C(O)RC、–C(O)ORC、–C(O)NRC2、–C(＝NRC)NRC2、–ORC、–OC(O)(C1‑C6)烷基、–OC(O)O(C1‑C6)烷基、–OC(O)NRC2、–(C1‑C6)亚烷基–NRC2、–NRC2、–NRCC(O)RC、–NRCC(O)O(C1‑C6)烷基、–NRCC(O)NRC2、–NRCSO2NRC、–SRC、–S(O)RC、–SO2RC、–OSO2(C1‑C6)烷基、–SO2NRC2、–(C1‑C6)全氟烷基、以及–(C1‑C6)亚烷基–ORC；其前提是当Z2是NH时，C*的绝对构型是D或L，或D与L的混合物；(b)用三氯氧磷处理该式(1)的化合物；(c)机械地加工这些组分；(d)向该混合物中加入水；(e)用碱水溶液调节pH；并且(f)使该式(I)的化合物沉淀。