[发明专利]由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备头孢洛扎的方法

摘要

本发明涉及一种由7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)开始合成和纯化头孢洛扎和中间体的高度聚敛性方法。

主权项

制备式I的化合物的方法，其中R6‘是氢或负电荷，且Aθ是阴离子，条件是当R6‘是负电荷时，n是0，当R6‘是氢时，n是1，所述方法包括以下步骤：a)制备式II的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地是氨基保护基或氢，条件是如果R3是氢，则R4不是氢，或者R1与R2和/或R3与R4通过环状氨基保护基键合在一起，R5是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢，R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、氢或负电荷，且A1θ是阴离子，条件是当R6是负电荷时，n是0，当R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢时，n是1，包括以下步骤：a‑i)使式III的化合物与硅烷基化试剂反应，任选地在催化剂存在下反应，和与三烷基碘硅烷、最优选三甲基碘硅烷反应，a‑ii)提供式IV的化合物其中R1‑R4如上文所定义，和任选地使式IV的化合物与硅烷基化试剂反应，a‑iii)使步骤a‑i)和a‑ii)的产物反应，a‑iv)和任选地使步骤a‑iii)的产物脱硅烷基，b)制备式V的化合物其中R1‑R4和R6‘如上文所定义，R7是氢或氨基保护基，R10是酯保护基，优选叔丁基、甲基、烷氧基烷基或二苯甲基，最优选叔丁基，且A2θ是阴离子，条件是当R6‘是负电荷时，n是0，当R6‘是氢时，n是1，包括以下步骤：使式II的化合物与式VI的化合物反应其中R7和R10如上文所定义，R8是Cl或SR9，其中R9是C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基或者取代的或未取代的5‑12个原子的单环或双环芳基或杂芳基环系，其中每个单环含有0‑3个杂原子，每个双环含有0‑4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，和c)从式V的化合物中除去任何保护基，生成式I的化合物，d)如果在步骤c)中生成的式I的化合物中，R6‘是负电荷且n是0，则任选地用酸处理步骤c)中生成的式I的化合物，生成其中R6‘是氢且n是1的式I的化合物，e)如果R6‘是氢且n是1，则任选地用不同的阴离子交换步骤d)中生成的式I的化合物或步骤c)中生成的式I的化合物中的阴离子。