[发明专利]作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

摘要

本文提供了通式I的化合物：及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4具有本说明书中给出的含义，这些化合物为RET激酶抑制剂并且可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或病症。

主权项

1.通式I的化合物：或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中：X1是CH，CCH3，CF，CCl或N；X2是CH，CF或N；X3是CH，CF或N；X4是CH，CF或N；其中X1，X2，X3和X4中的0、1或2个是N；A是H，Cl，CN，Br，CH3，CH2CH3或环丙基；B是hetAr1；hetAr1是具有独立地选自N、S和O的1‑3个环杂原子的5‑元杂芳基环，其中所述杂芳基环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、氟代C1‑C6烷基、二氟代C1‑C6烷基、三氟代C1‑C6烷基、氰基C1‑C6烷基，(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基、(C1‑C4烷氧基)CH2C(＝O)‑、(C1‑C4烷氧基)C(＝O)C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、(RaRbN)C1‑C6烷基、(RaRbN)C(＝O)C1‑C6烷基、(C1‑C6烷基SO2)C1‑C6烷基、hetCyca和4‑甲氧基苄基；Ra和Rb独立地为H或C1‑C6烷基；hetCyca是具有选自N和O的环杂原子的4‑6元杂环，其中所述杂环任选被卤素、C1‑C6烷基、氟代C1‑C6烷基、二氟代C1‑C6烷基、三氟代C1‑C6烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基、二(C1‑C3烷基)NCH2C(＝O)、(C1‑C6烷氧基)C(＝O)或(C1‑C6烷氧基)CH2C(＝O)取代；D是hetCyc1，hetCyc2，hetCyc3或hetCyc9；hetCyc1是具有选自N和O的1‑2个环原子的4‑6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1‑C3烷基、氟代C1‑C3烷基、二氟代C1‑C3烷基、三氟代C1‑C3烷基和OH，或者所述杂环被C3‑C6环烷叉基环或C3‑C6环亚烷基环取代，或者所述杂环被氧代基取代；hetCyc2是具有独立地选自N和O的1‑3个环杂原子的7‑8元桥连杂环，其中所述杂环任选被C1‑C3烷基取代；hetCyc3是具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的7‑11元杂螺环，其中所述环任选被C1‑C3烷基取代；hetCyc9是具有1‑3个环氮原子并任选被氧代取代的稠合的9‑10元杂环；E是(a)氢，(b)OH，(c)RaRbN‑，其中Ra为H或C1‑C6烷基，且Rb为H，C1‑C6烷基或苯基；(d)任选被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基，(e)任选被一至三个氟取代的羟基C1‑C6烷基‑，(f)任选被1‑3个氟取代的C1‑C6烷氧基，(g)任选被1‑3个氟取代的羟基(C1‑C6烷氧基)，(h)任选被1‑3个氟取代的(C1‑C6烷氧基)羟基C1‑C6烷基‑，(i)任选被1‑3个氟取代的(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，(j)任选被1‑3个氟取代的(羟基C1‑C6烷基)C(＝O)‑，(k)(C1‑C6烷氧基)C(＝O)‑，(l)(C1‑C6烷氧基)(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，(m)HC(＝O)‑，(n)Cyc1，(o)Cyc1C(＝O)‑，(p)Cyc1(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团独立地选自OH、氟、C1‑C3烷氧基和RcRdN‑，其中Rc和Rd独立地为H或C1‑C6烷基，(q)hetCyc4，(r)hetCyc4C(＝O)‑，(s)hetCyc4(C1‑C3烷基)C(＝O)‑，(t)(hetCyc4)C(＝O)C1‑C2烷基‑，(u)hetCyc4C(＝O)NH‑，(v)Ar2，(w)Ar2C(＝O)‑，(x)Ar2C1‑C6烷基‑，(y)(Ar2)羟基C2‑C6烷基‑，(z)Ar2(C1‑C3烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选被一个或两个基团取代，所述一个或两个基团独立地选自OH、C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和ReRfN‑，其中Re和Rf独立地为H或C1‑C6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的氮一起形成5‑6元氮杂环，该氮杂环任选具有选自N和O的其他环杂原子，(aa)hetAr2C(＝O)‑，(bb)(hetAr2)羟基C2‑C6烷基‑，(cc)hetAr2(C1‑C3烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选被一个或两个基团取代，所述一个或两个基团独立地选自OH、C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和ReRfN‑，其中Re和Rf独立地为H或C1‑C6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的氮一起形成5‑6元氮杂环，该氮杂环任选具有选自N和O的其他环杂原子，(dd)R1R2NC(＝O)‑，(ee)R1R2N(C1‑C3烷基)C(＝O)‑，其中所述烷基部分任选被苯基取代，(ff)R1R2NC(＝O)C1‑C2烷基‑，(gg)R1R2NC(＝O)NH‑，(hh)CH3SO2(C1‑C6烷基)C(＝O)‑，(ii)(C1‑C6烷基)SO2‑，(jj)(C3‑C6环烷基)CH2SO2‑，(kk)hetCyc5‑SO2‑，(ll)R4R5NSO2‑，(mm)R6C(＝O)NH‑，(nn)hetCyc6，(oo)hetAr2C1‑C6烷基‑，(pp)(hetCyc4)C1‑C6烷基‑，(qq)被1‑3个氟原子任选取代的(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基‑，(rr)(C3‑C6环烷氧基)C1‑C6烷基‑，(ss)(C3‑C6环烷基)C1‑C6烷基‑，其中所述环烷基任选被1‑2个氟取代，(tt)(RgRhN)C1‑C6烷基‑，其中Rg和Rh独立地为H或C1‑C6烷基，(uu)Ar2‑O‑，(vv)(C1‑C6烷基SO2)C1‑C6烷基‑，(ww)(C1‑C6烷氧基)C(＝O)NHC1‑C6烷基‑，(xx)(C3‑C6环烷氧基)C(＝O)‑，(yy)(C3‑C6环烷基)SO2‑，其中所述环烷基任选被C1‑C6烷基取代，(zz)Ar4CH2OC(＝O)‑，(aaa)(N‑(C1‑C3烷基)吡啶酮基)C1‑C3烷基‑，和(bbb)(Ar4SO2)C1‑C6烷基‑；Cyc1为C3‑C6环烷基，其中(a)所述环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自任选被1‑3个氟取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基C1‑C6烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基、CN、OH和卤素，或(b)所述环烷基被苯基取代，其中所述苯基任选被独立选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和CF的一个或多个取代基取代，或(c)所述环烷基被具有独立地选自N和O的1‑3个环杂原子的5‑6元杂芳基环取代，其中所述杂芳基环任选地被选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和CF3的一个或多个取代基取代；Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基(任选被1‑3个氟取代)、氟代C1‑C6烷基、二氟代C1‑C6烷基、三氟代C1‑C6烷基、CN、具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环和RiRjN‑，其中Ri和Rj独立地为H或C1‑C6烷基；hetAr2是具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子且任选被一个或多个取代基取代的5‑6元杂芳基环，所述取代基独立地选自卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基(任选被1‑3个氟取代)、氟代C1‑C6烷基、二氟代C1‑C6烷基、三氟代C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基、CN、OH和R'R”N‑，其中R'和R”独立地为H或C1‑C3烷基；hetCyc4是(a)具有独立地选自N、O和S的1‑2个环杂原子的4‑6元杂环，其中所述S任选被氧化成SO2，(b)7‑8元桥连杂环，其具有独立地选自N和O的1‑2个环杂原子，(c)具有独立地选自N和O的1‑2个环杂原子且任选独立地被1‑2个C1‑C6烷基取代基取代的6‑12元稠合双环杂环，或(d)具有独立地选自N和O的1‑2个环杂原子的7‑10元螺环杂环，其中每个杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C6烷基)C(＝O)‑、具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元杂环，以及苯基，所述苯基任选被选自卤素、C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基的一个或多个取代基取代；hetCyc5是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环；hetCyc6是具有独立地选自N和O的一个或两个环杂原子的5元杂环，其中所述环被氧代取代，并且其中所述环进一步任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和C1‑C6烷基；R1是H，C1‑C6烷基或(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基；R2是H、C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、Cyc3、羟基C1‑C6烷基(任选被1‑3个氟取代)、C1‑C6烷氧基(任选被1‑3个氟取代)、(C1‑C6烷氧基)C(＝O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1‑C3烷基‑、羟基C1‑C6烷氧基或(3‑6C环烷基)CH2O‑；Cyc3是任选被独立地选自C1‑C6烷氧基、OH和卤素的1‑2个基团取代的3‑6元碳环；hetCyc7是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环，其中所述环任选被C1‑C6烷基取代；Ar3是苯基，其任选被独立地选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、氟代C1‑C3烷基、二氟代C1‑C3烷基和三氟代C1‑C3烷基的一个或多个取代基取代；R4和R5独立地为H或C1‑C6烷基；R6为C1‑C6烷基，羟基C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，(C1‑C6烷氧基)C1‑C6烷基，苯基或hetCyc8；hetCyc8是具有选自O和N的环杂原子的5‑6元杂环，其中所述杂环任选被C1‑C6烷基取代；和Ar4是任选被一个或多个卤素取代的苯基。