[发明专利]制造巴芦西班及其中间体的新型方法

摘要

本发明涉及用于合成显示催产素拮抗剂活性的类似物的新型固相肽方法及其中间体，所述类似物具体为巴芦西班。具体而言，本发明涉及用于制备具有式c[AA1‑AA6]‑AA7‑醇的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固相方法，其中AA1是丙酸，AA2优选是D‑Trp，AA3是Ile，AA4优选是AlloIle，AA5是Asn，AA6是hCy，并且AA7优选是N‑Me‑Orn‑醇。

主权项

1.一种制备具有式c[AA1‑AA6]‑AA7‑OH的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固相方法，其中AA1和AA6通过来自AA6同型半胱氨酸的巯基连接，其中AA1是丙酸，AA2是AAb，AA3是Ile，AA4是AAd，AA5是Asn，AA6是hCy，并且AA7是‑NR‑CHQ‑CH2OH，Q是(CH2)n‑NH2，所述方法包括以下步骤：a)使经保护的(P₅P₃P₄)AA₇与树脂反应，以提供(P₅P₃P₄)AA₇–其中在步骤a)的合成期间添加至所述树脂的经保护的(P5P3P4)AA7是(P5)NR‑CHQ’‑CH2OH；b)逐步延长(P₅P₃P₄)AA₇–以提供(P₇)AA₂AA₃AA₄(P₁)AA₅(Trt)AA₆‑(P₃P₄)AA₇–c)使X‑AA₁(其中X是选自F、Cl、Br和I的卤素原子)与(P₇)AA₂AA₃AA₄(P₁)AA₅(Trt)AA₆‑(P₃P₄)AA₇–反应，以提供X‑AA₁(P₇)AA₂AA₃AA₄(P₁)AA₅(Trt)AA₆‑(P₃P₄)AA₇–d)进行切割和脱保护步骤，以提供X‑AA1AA2AA3AA4AA5AA6AA7–醇；和e)使X‑AA1AA2AA3AA4AA5AA6AA7–醇环化，获得环肽：c[AA1‑AA6]‑AA7‑醇，其中AA1和AA6通过来自AA6同型半胱氨酸的巯基连接，其中：P1、P5和P7是保护基，AAb是D‑芳香族α‑氨基酸；AAd是脂肪族α‑氨基酸；X是卤素残基；R是CH3或C2H5；Q’是(CH2)n‑NP3P4；n是2、3或4；P3和P4独立地是H或氨基酸保护基，它们可以彼此相同或不同并且它们可以与P1相同或不同。