[发明专利]Glucosepane的全合成和由此获得的化合物

摘要

Glucosepane是一种被认为存在于所有活体中的结构复杂的蛋白质翻译后修饰(PTM)。在人类中进行的研究表明，glucosepane在糖尿病和人类衰老的病理生理过程中起着关键作用；然而，由于缺乏可用于研究的化学均质材料，这种代谢物的全面生物学研究受到很大阻碍。Glucosepane具有独特的化学结构，其结合了一种令人惊讶的、以前从未制备的咪唑的非芳香族互变异构体(以下称为“异咪唑”)，使其成为化学合成的具有挑战性的目标。在本申请中，发明人报道了通过开发用于制备异‑咪唑核的新颖的一锅法实现了glucosepane的首次全合成。本发明的合成简洁(从商购材料开始8个步骤)、汇聚式，高产率(总计12％)和对映选择性的。这些结果证明对杂环化学领域和实践有用，并且对研究glucosepane及其在人类健康和疾病，特别是糖尿病障碍的治疗或其对衰老过程的影响中的作用至关重要。合成方法、由其获得的化合物、药物组合物和治疗方法为本发明的实施方案。

主权项

1.合成gluocosepane或glucosepane衍生物的方法，所述方法包括使化学结构(14)的氮杂酮化合物与下面化学结构的缩氨基脲化合物反应，得到化合物24A，所述氮杂酮为：其中R为C1‑C12任选取代的烃基或杂环基，所述缩氨基脲为：其中X为任选取代的S‑烷基；任选取代的S‑芳基；任选取代的S‑杂环基；任选取代的O‑烷基；任选取代的O‑芳基；任选取代的O‑杂环基；NR1R2基团，其中R1和R2各自独立地为H、任选取代的烷基，包括形成鸟氨酸或赖氨酸的氨基酸基团的烷基，其中每个氨基酸侧链的远端胺与缩氨基脲相连，并且胺或胺和羧基用保护基保护；任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或X为根据下列化学结构的由D‑或L‑氨基酸获得的氨基酸基团：其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲，并且氨基和/或羧基任选被保护，且Ra为H、C1‑C6烷基或烷醇，或Ra与R3形成环状环(脯氨酸)，或R3是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1‑甲基丙烷)，亮氨酸(2‑甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R3与Ra和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1‑羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R3侧链任选被保护)，所述化合物24A为：其中R和X与上述定义相同；在溶剂(优选氯仿、二氯甲烷)存在下，在升高的温度(通常高于室温，并且通常在所用溶剂的回流温度)下，使化合物24A与三甲基氯硅烷(TMSCl)进一步反应，得到化合物28A、或其另一种药用盐、非盐化合物或立体异构体；化合物28A为：其中Y’为H，且R和X与上述定义相同；并任选地使被保护的化合物脱保护，其可以在相同的锅中进行或在脱保护之前分离。