[发明专利]作为MCL-1调节剂的拟肽大环化合物

摘要

本文公开了诸如式(Ic)的拟肽大环化合物，其可调节MCL‑1的活性。髓细胞白血病因子1(MCL‑1)是抑制细胞死亡的蛋白质。本文公开的拟肽大环化合物、药物组合物及方法可用于治疗MCL‑1过度表达的疾病，诸如癌症。具体而言，本文公开的调节MCL‑1的拟肽大环化合物可应用于对BCL‑2家族抑制剂有抗性的情况中，其通常由MCL‑1过表达或超活化产生。

主权项

1.式(Ic)的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中所述拟肽大环化合物相对于具有BH3结构域的另一种蛋白质选择性地结合MCL‑1，其中：每个A、C、D和E独立地为天然或非天然氨基酸；每个B独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[‑NH‑L₃‑CO‑]、[‑NH‑L₃‑SO₂‑]或[‑NH‑L₃‑]；每个L独立地为大环形成连接体；每个L′独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R1以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个L″独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R2以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R1独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素‑取代，或者与L′以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素‑取代，或者与L″以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[‑R4‑K‑R4‑]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个n独立地为1‑5的整数；每个R5独立地为卤素、烷基、‑OR6、‑N(R6)2、‑SR6、‑SOR6、‑SO2R6、‑CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1‑1000的整数；u为1‑10的整数；并且每个x、y和z独立地为0‑10的整数。