[发明专利]β-内酰胺酶抑制剂

摘要

本文描述了调节β‑内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β‑内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。

主权项

1.式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或N‑氧化物：其中：L为–(CR2R3)n‑；n为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2或3；X1和X2独立地选自–OH、–ORX和F；AzA为带有至少一个选自N、O和S的杂原子的五元杂芳环体系；每个Y选自氟、氯、溴、碘、硼酸、任选取代的硼酸酯、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C2–C6烯基、任选取代的C2–C6炔基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂芳基‑NR6R7、‑杂环基‑NR6R7、‑杂芳基‑N(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑杂环基‑N(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑OH、‑OR11、‑O(CR9R10)wOH、‑O(CR9R10)wOR11、‑O(CR9R10)wNR6R7、‑O(CR9R10)wNR6C(O)R11、‑O(CR9R10)wNR6C(O)OR11、‑O(CR9R10)wNR6C(O)NR6R7、‑O(CR9R10)wC(O)NR6R7、‑O(CR9R10)wNR6S(O)0,1,2R11、‑O(CR9R10)wNR6S(O)0,1,2NR6R7、‑O(CR9R10)wS(O)0,1,2R11、‑O(CR9R10)wS(O)0,1,2NR6R7、‑O(CR6R7)vC(＝NR8)NR6R7、‑O(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)R11、‑O(CR9R10)vC(＝NR8)NR6C(＝NR8)NR6R7、‑O(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑O(CR9R10)wS(O)0,1,2R11、‑O(CR9R10)wS(O)0,1,2NR6R7、‑OC(O)R11、‑OC(O)(CR9R10)vNR6R7、‑OC(O)NR6R7、‑OC(O)OR11、‑OC(O)NR6(CR9R10)wNR6R7、‑O‑杂芳基、‑O‑杂环基、‑O(CR9R10)v杂芳基、‑O(CR9R10)v杂环基、‑O(CR9R10)wNR6‑杂芳基、‑O(CR9R10)wNR6‑杂环基、‑O(CR9R10)wO‑杂环基、‑NO2、‑NR6R7、‑NR6(CR9R10)wNR6R7、‑NR6(CR9R10)wOH、‑NR6(CR9R10)wOR11、‑NR6C(O)R11、‑NR6C(O)OR11、‑N(R6)C(O)(CR9R10)vNR6R7、‑NR6C(O)NR6R7、‑NR6C(O)NR6(CR9R10)wNR6R7、‑NR6(CR9R10)wS(O)0,1,2R11、‑NR6(CR9R10)wS(O)0,1,2NR6R7、‑NR6(CR9R10)wNR6R7S(O)0,1,2R11、‑NR6(CR9R10)wNR6S(O)0,1,2NR6R6、‑NR6C(＝NR8)NR6R6、‑N(R6)C(＝NR8)R11、‑NR6(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)R11、‑NR6(CR9R10)vC(＝NR8)NR6R7、‑NR6(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑NR6(CR9R10)wNR6C(＝O)NR6R7、‑NR6(CR9R10)wNR6C(＝O)OR11、‑NR6SO2R11、‑NR6(CR9R10)CO2H、‑NR6(CR9R10)CO2R11、‑NR6(CR9R10)C(O)NR6R7、‑N(R6)‑杂芳基‑NR6R7、‑N(R6)‑杂环基‑NR6R7、‑NR6(CR9R10)v杂芳基、‑NR6(CR9R10)v杂环基、‑NR6(CR9R10)wNR6‑杂芳基、‑NR6(CR9R10)wNR6‑杂环基、‑CN、‑(CR9R10)vCN、‑(CR9R10)vNR6R7、‑(CR9R10)vOH、‑(CR9R10)vOR11、‑(CR9R10)vOC(O)R11、‑(CR9R10)vOC(O)NR6R6、‑(CR9R10)vO(CR9R10)wOR11、‑(CR9R10)vO(CR9R10)wOH、‑(CR9R10)vO(CR9R10)wNR6R7、‑(CR9R10)vNR6(CR9R10)wOH、‑(CR9R10)vNR6(CR9R10)wOR11、‑(CR9R10)vC(O)NR6R7、‑(CR9R10)vC(O)NR6NR6R7、‑(CR9R10)vC(O)NR6(CR9R10)wNR6R7、‑(CR9R10)vC(O)NR6(CR9R10)wOR11、‑(CR9R10)vN(R6)C(O)R11、‑(CR9R10)vN(R6)C(O)OR11、‑(CR9R10)vN(R6)C(O)NR6R7、‑(CR9R10)vN(R6)C(O)(CR9R10)vNR6R7、‑(CR9R10)vN(R6)C(O)(CR9R10)vONR6R7、‑(CR9R10)vN(R6)S(O)0,1,2R11、‑(CR9R10)vN(R6)S(O)0,1,2NR6R7、‑(CR9R10)vS(O)0,1,2NR6R7、‑(CR9R10)vS(O)0,1,2(CR9R10)vNR6R7、‑(CR9R10)vNR6(CR9R10)wNR6R7、‑(CR9R10)vN(R6)CH(＝NR8)、‑(CR9R10)vN(R6)C(＝NR8)R11、‑(CR9R10)vC(＝NR8)NR6R7、‑(CR9R10)vN(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑(CR9R10)vC(＝NR8)NR6C(＝NR8)NR6R7、‑(CR9R10)v杂芳基‑NR6R7、‑(CR9R10)v杂芳基(CR9R10)vNR6R7、‑(CR9R10)v杂环基‑NR6R7、‑(CR9R10)v杂环基(CR9R10)vNR6R7、‑(CR9R10)v杂环基‑(NR6R7)2、‑(CR9R10)v杂芳基‑N(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑(CR9R10)v杂环基‑N(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑(CR9R10)v杂芳基、‑(CR9R10)v杂环基、‑C(O)OH、‑C(O)OR11、‑C(O)NR6R7、‑C(O)NR6(CR9R10)wNR6R7、‑C(O)NR6O(CR9R10)wNR6R7、‑C(O)NR6(CR9R10)wOH、‑C(O)NR6(CR9R10)wOR11、‑C(＝NR8)NR6R7、‑C(＝NR8)NR6C(O)R11、‑S(O)0,1,2R11、‑S(O)0,1,2(CR9R10)wNR6R7、‑S(O)0,1,2(CR9R10)wOH、‑S(O)0,1,2(CR9R10)wOR11、‑SO2NR6R7、‑S(O)0,1,2NR6(CR9R10)wNR6R7、‑S(O)0,1,2(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)R11、‑S(O)0,1,2(CR9R10)vC(＝NR8)NR6R7、‑S(O)0,1,2(CR9R10)wN(R6)C(＝NR8)NR6R7、‑S(O)0,1,2(CR9R10)vC(＝NR8)NR6C(＝NR8)NR6R7、‑Si(R11)3、‑NR6R7R12+Q‑、‑(CR9R10)vNR6R7R12+Q‑、‑NR6(CR9R10)wNR6R7R12+Q‑、‑NR6R12+(CR9R10)wNR6R7R12+Q‑2、‑(CR9R10)v(T)+Q‑和‑O(CR9R10)wNR6R6R12+Q‑；其中：T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；Q为药学上可接受的平衡离子；且v为1–4；w为2‑4；或者两个Y与它们所附接的原子一起形成任选取代的碳环、任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑OH、‑OR11、‑NR6R7和‑SR11；Re为氢、任选取代的C1‑C6烷基或任选取代的C3‑C6环烷基；每个Rx独立地为任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)乙基或任选取代的糖；或者两个Rx与它们所附接的原子一起形成任选取代的杂环；R1为氢、R31、‑(R30)qOR31、‑(R30)qO(R30)qOR31、‑R30OC(O)R31、‑R30OC(O)OR31、‑R30OC(O)NHR31、‑R30OC(O)N(R31)2、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰氧基烷基、任选取代的烷氧羰基氧基烷基、任选取代的环烷氧羰基氧基烷基、任选取代的芳氧羰基氧基烷基或任选取代的烷基‑[1,3]二氧戊环‑2‑酮；每个q独立地为2、3、4、5或6；每个R30独立地为‑CH2‑、‑CH(CH3)‑、‑C(CH3)2‑或任选取代的1,1’‑亚环丙基；每个R31为任选取代的C1‑C12烷基、任选取代的C1‑C12烯基、任选取代的C1‑C12炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环基、任选取代的烷基芳基或任选取代的烷基杂芳基；或者两个R31与它们所附接的氮一起形成C3‑C8杂环基；每个R2和R3独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、‑OH、‑OR11、‑SR11、–NR6R7、‑(CR9R10)vC(O)NR6R7、‑(CR9R10)vC(O)OH、‑(CR9R10)vOH、‑(CR9R10)vNR6R7和‑(CR9R10)vN(R6)C(＝NR8)NR6R7；或者同一碳上的R2和R3一起形成氧代或任选取代的肟；或者同一碳上的R2和R3与它们所附接的碳一起形成任选取代的螺‑碳环或任选取代的螺‑杂环；或者当n至少为2时，不同碳上的两个R2与它们所附接的碳一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；或者当n至少为2时，相邻碳上的两个R2一起形成双键；或者相邻碳上的两个R2和两个R3一起形成三键；Rd、R6和R7独立地选自氢、‑CN、‑OH、‑S(O)2R11、‑S(O)2NH2、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)‑乙基和任选取代的糖；或者R6和R7与它们所附接的氮一起形成任选取代的杂环；R8为氢、‑OH、‑OR11、‑CN、‑NO2、‑NR6、任选取代的C1‑C6烷基；R9和R10独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、‑OH、‑OR11、‑SR11、‑NR6R7、‑NR6C(O)R11、‑(CRaRb)vNR6R7、‑(CRaRb)vC(O)NR6R7、‑C(O)NR6R7、‑C(O)OR11、‑C(O)OH、‑NR6SO2R11、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的肟、任选取代的碳环或任选取代的杂环；R11为任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；且R12为任选取代的C1‑C6烷基或任选取代的C3‑C6环烷基。