[发明专利]用于调节CFTR的化合物、组合物和方法

摘要

本公开涉及调节例如解决CFTR活性的细胞处理中的潜在缺陷的所公开化合物。

主权项

1.一种由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：A是具有1个、2个或3个杂原子的8元至10元二环杂芳基，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述二环杂芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自RA1；X1选自由N和C(RX1)组成的群组；X2选自由N和C(RX2)组成的群组；X3选自由N和C(RX3)组成的群组；其中X1、X2或X3中仅一个可以是N；R1选自由氢、‑C(O)OH、‑C(O)OC1‑6烷基、‑C(O)‑C(O)OH、‑P(O)(OH)2、C1‑6烷基以及具有一个、两个、三个或四个杂原子的5元至6元单环杂芳基组成的群组，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中C1‑6烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基、C(O)OH、‑P(O)(OH)2和‑C(O)OC1‑6烷基组成的群组；并且其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1‑4烷基组成的群组；R2选自由氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基组成的群组；其中C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑S(O)w‑C1‑6烷基(其中w为0、1或2)、‑NRa‑C1‑6烷基、C3‑6环烷氧基、‑S(O)w‑C3‑6环烷基(其中w为0、1或2)、‑NRa‑C3‑6环烷基、‑O‑苯基、‑S(O)w‑苯基(其中w为0、1或2)、‑NRa‑苯基、C8‑12苯并环烷氧基、‑NRaRb、‑OC(O)NRa‑苯基、‑NRa‑C(O)‑O‑苯基、‑NRa‑C(O)‑C1‑6烷基‑苯基、‑C1‑6烷基‑NRa‑苯基、‑NRa‑C1‑6烷基‑苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环杂环氧基、杂环基‑NRa‑或杂环基‑S(O)w‑部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基‑NRa‑或杂环基‑S(O)w‑环包含‑NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1‑6烷基、‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)‑O‑C1‑6烷基和‑S(O)w‑C1‑3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基‑NRa‑和杂环基‑S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rff；并且其中‑O‑苯基、‑S(O)w‑苯基、‑NRa‑苯基、‑OC(O)NRa‑苯基、‑NRa‑C(O)‑O‑苯基、‑NRa‑C(O)‑C1‑6烷基‑苯基、‑C1‑6烷基‑NRa‑苯基和‑NRa‑C1‑6烷基‑苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1‑6烷氧基、‑S(O)w‑C1‑6烷基(其中w为0、1或2)、‑NRa‑C1‑6烷基、C3‑6环烷氧基、‑S(O)w‑C3‑6环烷基(其中w为0、1或2)和‑NRa‑C3‑6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、‑NRaRb、氧代基、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基组成的群组；Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、‑NRaRb、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联的二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含‑NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1‑6烷基、‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)‑O‑C1‑6烷基和‑S(O)w‑C1‑3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rhh；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、S(O)w‑C1‑3烷基、‑S(O)w‑NRaRb、‑NRa‑S(O)w‑C1‑3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1‑6烷氧基和S(O)w‑C1‑3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、‑NRaRb、氧代基、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基组成的群组；RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑C6环烷基、苯基、‑NRaRb、‑O‑C(O)‑NRa‑苯基、‑NRa‑C(O)‑苯基、以及‑NRa‑C1‑4烷基‑苯基；其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和‑NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；RX1选自由氢、‑C(O)OH和C1‑6烷基组成的群组；其中C1‑6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；RX2选自由氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和‑C1‑6烷氧基‑苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；RX3选自由氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷氧基‑苯基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1‑6烷基、苯基、‑C(O)‑苯基和‑C(O)‑C1‑6烷基组成的群组；或者Ra和Rb与其所附接的氮结合在一起形成杂环；且Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、苯基、C3‑6环烷氧基、‑S(O)w‑C1‑3烷基(其中w为0、1或2)、‑S(O)w‑NRaRb、以及‑NRaRb。