[发明专利]作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的噁二唑胺衍生物化合物及包含所述化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)抑制活性的新颖化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐、其用于制备治疗药物的用途、包含所述化合物的药物组合物、使用所述组合物治疗疾病的方法及制备所述新颖化合物的方法。本发明的新颖化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制活性且可有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；肿瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附件疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化性疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。

主权项

1.一种由下式I表示的噁二唑胺衍生物化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，[式I]其中R1是‑CF2H或‑CF3；L1及L2各自独立地是‑(C1‑C2烷基)‑或不存在；Z1至Z4各自独立地是N或CRZ{其中Z1至Z4中的三者或更多者不可同时为N}，其中RZ是‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I或‑O(C1‑C4烷基)；R2是‑H或‑(C1‑C4烷基)；Y1是‑CH2‑、‑NRC‑、‑O‑、‑C(＝O)‑或‑S(＝O)2‑，其中RC是‑H、‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C4烷基)‑OH、‑(C1‑C4烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)‑芳基、‑(C1‑C4烷基)‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)、‑(C1‑C4烷基)‑NRARB、‑S(＝O)2‑(C1‑C4烷基)、芳基、‑(C1‑C4烷基)‑芳基、‑(C2‑C4烯基)‑芳基、杂芳基、‑(C1‑C4烷基)‑杂芳基、‑C(＝O)‑(C3‑C7环烷基)、‑(C2‑C6杂环烷基)或‑(C1‑C4烷基)‑C(＝O)‑(C2‑C6杂环烷基)，{其中所述‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C4烷基)‑OH、‑(C1‑C4烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)、‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)‑芳基、‑(C1‑C4烷基)‑C(＝O)‑O(C1‑C4烷基)、‑(C1‑C4烷基)‑NRARB、‑S(＝O)2‑(C1‑C4烷基)、芳基、‑(C1‑C4烷基)‑芳基、(C2‑C4烯基)‑芳基、杂芳基、‑(C1‑C4烷基)‑杂芳基、‑C(＝O)‑(C3‑C7环烷基)、‑C2‑C6杂环烷基或‑(C1‑C4烷基)‑C(＝O)‑(C2‑C6杂环烷基)的至少一个H可被‑X取代}；a及b各自独立地是0、1、2、3或4的整数{其中所述a及b不可皆为0}；L3是‑(C1‑C2烷基)‑、‑SO2‑、‑(C1‑C2烷基)‑SO2‑或不存在；是‑芳基、‑杂芳基、或杂环烷基，其中Z₅及Z₆各自独立地是‑CH₂‑或‑O‑；且R₄至R₆各自独立地是‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₄烷基)、‑CF₃、‑OCF₃、杂环烷基{其中所述杂环烷基可以是未取代的或被C₁‑C₄烷基或杂环烷基取代}、‑O‑芳基、‑CF₂H、‑C(＝O)‑(C₁‑C₄烷基)、‑C(＝O)‑O(C₁‑C₄烷基)、‑NR^AR^B、‑C(＝O)‑NR^AR^B或‑S(＝O)₂‑(C₁‑C₄烷基)，其中Y₂是‑CH₂‑、‑NR^C‑、‑O‑、‑C(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑，Y₃至Y₅各自独立地是‑CH‑或‑N‑，且c至f各自独立地是0、1、2、3或4的整数{其中c及e不可皆为0，且d及f不可皆为0}，其中R^A及R^B各自独立地是‑H或‑(C₁‑C₄烷基){其中所述‑(C₁‑C₄烷基)的至少一个H可被‑X或‑OH取代}。