[发明专利]抑制MNK1和MNK2的吡咯并-、吡唑并-、咪唑并-嘧啶和吡啶化合物

摘要

本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的合成、药学上可接受的制剂和用途。式I化合物的A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，W1，R1，R2，R3，R4，R5a，R5b，R6，R7，R7a，R7b，R8，R8a，R8b，R9，R9a，R9b和R10以及下标“m”和“n”如说明书中所定义。本发明的式I化合物是Mnk的抑制剂并且可用于许多治疗应用，包括但不限于治疗炎症和各种癌症。

主权项

1.式(I)的化合物：其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：A1和A2独立地是–N–或–CR5a；A3是‑N‑或‑CR6；A4是–N–或–CR5b；A5是‑NR7或‑CR7aR7b；当‑‑‑‑‑‑‑表示键时，A6和A7独立地为‑N‑或‑CR8a，否则A6和A7独立地为‑NR8或‑CR8aR8b，W1是O、S、NH、NO(R9)或CR9aR9b；m和n独立地为1,2或3；R1和R2独立地为‑H，‑NHR10，NHR10‑亚烷基，(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，环烷基，杂环基，杂芳基，芳基，芳基亚烷基，环烷基亚烷基，杂环基亚烷基或杂芳基亚烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；R3和R4独立地为‑H，‑OH，‑CN，‑SR10，S(O)2(C1‑C8)烷基，‑C(O)NHR10，‑C(O)NR10R10，‑NHR10，‑NR10R10，NHR10‑亚烷基，NR10R10‑亚烷基，(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，(C1‑C8)卤代烷基，‑O(C1‑C8)烷基，‑O(C1‑C8)卤代烷基，‑O(C1‑C8)亚烷基NHR10，‑O(C1‑C8)亚烷基NR10R10，环烷基，杂环基，杂芳基，芳基，芳基亚烷基，环烷基亚烷基，杂环基亚烷基，杂芳基亚烷基，烷基氨基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，环烷基氨基或杂环基氨基；R5a是‑H，‑OH，卤素，‑CN，乙酰基，‑(C1‑C8)烷基，‑S(C1‑C8)烷基，‑(C2‑C8)烯基，‑(C2‑C8)炔基，‑O(C1‑C8)烷基，(C1‑C8)卤代烷基，‑NHR10，‑NR10R10，NHR10‑亚烷基，NR10R10‑亚烷基，或‑O(C1‑C8)卤代烷基；R5b和R6是‑H，‑OH，‑SH，‑CN，‑S(O)2R10，卤素，‑S(C1‑C8)烷基，‑NHR10，‑NR10R10，‑(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，(C1‑C8)卤代烷基，‑O(C1‑C8)卤代烷基，‑O(C1‑C8)烷基，‑O(C1‑C8)亚烷基NHR10，‑O(C1‑C8)亚烷基NR10R10，‑(C1‑C8)亚烷基NHR10，‑(C1‑C8)亚烷基NR10R10，‑S(C1‑C8)烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基；R7是‑H，‑OH，乙酰基，‑(C1‑C8)烷基，‑C(O)烷基，‑C(O)环烷基，‑C(O)O‑(C1‑C8)烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环基；R7a和R7b独立地为‑H，‑OH，乙酰基，‑(C1‑C8)烷基，‑O(C1‑C8)烷基，‑C(O)烷基，‑C(O)环烷基，‑C(O)O‑(C1‑C8)烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环基；R8是‑H，‑OH，乙酰基，(C1‑C8)烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基；R8a和R8b独立地为‑H，‑OH，‑CN，乙酰基，‑SH，‑S(O)2R10，卤素，‑S(C1‑C8)烷基，‑NHR10，‑NR10R10，(C1‑C8)烷基，(C1‑C8)卤代烷基，‑O(C1‑C8)烷基，‑O(C1‑C8)烷基NHR10，‑O(C1‑C8)烷基NR10R10，‑(C1‑C8)烷基NHR10，‑(C1‑C8)烷基NR10R10，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基；R9、R9a和R9b独立地为‑H，(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，环烷基，杂环基，杂芳基，芳基，芳基亚烷基，环烷基亚烷基，杂环基亚烷基或杂芳基亚烷基；或R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；R10为‑H，‑OH，‑C(O)O(C1‑C8)烷基，‑C(O)(C1‑C8)烷基，‑C(O)‑NH2，‑C(O)‑NH(C1‑C8)烷基，NH2‑C(O)‑亚烷基，‑S(C1‑C8)烷基，乙酰基，‑(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，‑O(C1‑C8)烷基，(C1‑C8)卤代烷基，烷基羰基氨基，烷基氨基，‑C(O)烷基，‑C(O)环烷基，‑C(O)O‑(C1‑C8)烷基，芳基，杂芳基，杂环基或环烷基；其中任何烷基，环烷基，杂环基，杂芳基，芳基，芳基亚烷基，环烷基亚烷基，杂环基亚烷基，杂芳基亚烷基，烷基氨基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，环烷基氨基或杂环基氨基任选地被1，2或3个选自下列的基团取代：‑OH，‑CN，‑SH，‑S(O)NH2，‑S(O)NH2，卤素，‑NH2，‑NH(C1‑C4)烷基，‑N[(C1‑C4)烷基]2，‑C(O)NH2，–COOH，‑COOMe，乙酰基，‑(C1‑C8)烷基，‑O(C1‑C8)烷基(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，卤代烷基，硫代烷基，氰基亚甲基，烷基氨基，NH2‑C(O)‑亚烷基，NH2‑C(O)‑亚烷基，‑NH(Me)‑C(O)‑亚烷基，‑CH2‑C(O)‑低级烷基，‑C(O)‑低级烷基，烷基羰基氨基，环烷基，环烷基亚烷基，环烷基亚烯基，环烷基羰基氨基，环烷基氨基，‑CH2‑C(O)‑环烷基，‑C(O)‑环烷基，‑CH2‑C(O)‑芳基，‑CH2‑芳基，‑C(O)‑芳基，‑CH2‑C(O)‑杂环烷基，‑C(O)‑杂环烷基，杂环基氨基或杂环基；和‑‑‑表示具有双键的选项。