[发明专利]二芳基单环β-内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的方法

摘要

本发明涉及式I的二芳基单环β‑内酰胺化合物及其药学上可接受的盐：其中X、Y、Z、A1、Q、A2、M、W、Rx和Rz如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的二芳基单环β‑内酰胺化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。本发明进一步涉及用于治疗细菌感染的方法，其包括向患者单独或与治疗有效量的第二种β‑内酰胺抗生素组合给药治疗有效量的本发明的化合物。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：W是键或O；Rx和Rz独立地为氢、‑SC1‑C3烷基、C1‑C3烷基、‑(C1‑C3亚烷基)nOC1‑C3烷基或‑(C1‑C3亚烷基)nNC1‑C3烷基，其中‑SC1‑C3烷基、C1‑C3烷基、‑(C1‑C3亚烷基)nOC1‑C3烷基和‑(C1‑C3亚烷基)nNC1‑C3烷基任选地被1至7个氟取代；或者，可替代地，Rx和Rz与它们所连接的碳一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的单环C4‑C7环烷基或单环C4‑C7杂环烷基，其中所述C4‑C7环烷基和所述C4‑C7杂环烷基任选地被1至3个独立地选自‑F、‑OH和‑OC1‑C3烷基的取代基取代；X是N或CR1；R1是氢、C1‑C3烷基或卤素；其中所述C1‑C3烷基任选地被1至3个Ra取代；Ra每次出现时独立地为氢、卤素、C1‑C3烷基、–NRcRd或–ORe；Z是C1‑C3亚烷基，其任选地被1至3个Rb取代；Rb每次出现时独立地为‑C1‑C8烷基、‑C3‑C7环烷基、–C(O)ORe、–C(O)NRcRd、四唑基、噁二唑酮基、HetA、AryA、–S(O)mRe、–S(O)mNRcRd或‑P(O)(Re)p，其中所述‑C1‑C8烷基和所述‑C3‑C7环烷基任选地被1至3个Ra取代；HetA是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的4‑至6‑元饱和或单不饱和单环，其任选地被1至4个R4取代；AryA是具有0、1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的环原子的5‑至6‑元单环芳族环，其任选地被1至4个R4取代；Y是键、O、NR2、S或CH2；R2是氢、‑C1‑C3烷基、‑C(O)Re、–C(O)NRcRd、–S(O)mRe或–S(O)mNRcRd，其中所述‑C1‑C3烷基任选地被1至3个Ra取代；A1是AryA；A2是‑(CH2)nN(R3)2‑、C3‑C7环烷基、AryC或HetC，其中所述C3‑C7环烷基任选地被1至4个R4取代；AryC是具有0、1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的环原子的5‑至6‑元单环芳族环，其任选地被1至4个R4取代；HetC是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的4‑至7‑元饱和或单不饱和单环，其任选地被1至4个R4取代；R4每次出现时独立地为：‑C1‑C8烷基、‑C2‑C8烯基、‑C2‑C8炔基、卤素、‑ORe、–S(O)mRe、–S(O)mNRcRd、–C(O)Re、–OC(O)Re、–C(O)ORe、–CN、–C(O)NRcRd、–NRcRd、‑(CH2)nNRcRd；–NRcC(O)Re、–NRcC(O)ORe、–NRcC(O)NRcRd、–NRcS(O)mRe、=NH、–CF3、–OCF3、–OCHF2、‑C3‑C6环烷基、–O‑C3‑C6环烷基、–C1‑C10亚烷基‑C3‑C6环烷基、–O‑C1‑C10亚烷基‑C3‑C6环烷基、HetB、–O‑HetB、–C1‑C10亚烷基‑HetB、–O‑C1‑C10亚烷基‑HetB、AryA、–O‑AryA、–C1‑C10亚烷基‑AryA或–O‑C1‑C10亚烷基‑AryA，其中每个R4未被取代或被1至4个选自卤素、‑C1‑C6烷基和‑(CH2)nNRcRd的取代基取代，或其中R4和M与它们所连接的原子一起形成任选地含有1至2个独立地选自O、S和–NRg的额外杂原子的4‑至7‑元环杂烷基；HetB是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的3‑至6‑元饱和或单不饱和单环，其任选地被1至3个Ra取代；Q是键、CH2、O、S、‑(CH2)nNR3‑或‑NR3(CH2)n‑，其中每个CH2未被取代或被1至2个选自卤素、‑C1‑C6烷基、ORe和‑(CH2)nNRcRd的取代基取代；R3是氢或‑C1‑C3烷基，其中所述‑C1‑C3烷基任选地被1至3个Ra取代；M是R5、‑NHR5、‑N(R5)2、‑OR5、‑(CH2)nR5、‑C(O)R5 、‑C(NH)R5或‑S(O)mR5；R5是H、C2‑C10烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷基‑C3‑C7环烷基、HetB、AryB或‑NH(C1‑C6烷基)，其中所述C1‑C6烷基、所述C2‑C10烷基和所述C3‑C7环烷基任选地被1至4个R6取代；AryB是具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的环原子的5‑至6‑元单环芳族环，其任选地被1至4个R4取代；R6每次出现时独立地选自：卤素、–ORe、–S(O)mRe、–S(O)mNRcRd、–C(O)Re、–OC(O)Re、–C(O)ORe、–CN、–C(O)NRcRd、–C(NH)NRcRd、–NRcRd、‑(CH2)nNRcRd、–N(Rc)(C(O)Re)、–N(Rc)(C(O)ORe)、–N(Rc)(C(O)NRcRd)、–N(Rc)(S(O)mRe)和HetB；Rc和Rd每次出现时独立地为：氢、‑C1‑C10烷基、‑C2‑C10烯基、‑C3‑C6环烷基、–C1‑C10亚烷基‑C3‑C6环烷基、HetA、–C1‑C10亚烷基‑HetB、AryB、–C1‑C10亚烷基‑AryB和–C1‑C10亚烷基‑HetB，或者，可替代地，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有1至2个独立地选自O、S和–NRg的额外杂原子的4‑至7‑元环杂烷基，并且其中每个Rc和Rd任选地被1至3个Rf取代；Re每次出现时独立地为：氢、‑C1‑C10烷基、‑C2‑C10烯基、‑OH、–OC1‑C4烷基、‑C3‑C6环烷基、–C1‑C10亚烷基‑C3‑C6环烷基、HetB、–C1‑C10亚烷基‑HetB、AryB、–C1‑C10亚烷基‑AryB或–C1‑C10 亚烷基–HetB；其中每个Re任选地被1至3个Rh取代；Rf每次出现时独立地为：卤素、‑C1‑C10烷基、‑OH、–OC1‑C4烷基、–S(O)mC1‑C4烷基、–CN、–CF3、–OCHF2、–OCF3或NH2，其中所述‑C1‑C10烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：–OH、卤素、氰基和–S(O)2CH3；Rg每次出现时独立地为：氢、–C(O)Re和‑C1‑C10烷基，其中所述‑C1‑C10烷基任选地被1至5个氟取代；Rh每次出现时独立地为：卤素、‑C1‑C10烷基、–OH、‑OC1‑C4烷基、–S(O)mC1‑C4烷基、‑CN、‑CF3、–OCHF2或–OCF3；其中所述‑C1‑C10烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：–OH、卤素、氰基或–S(O)2CH3；每个n独立地为0、1、2、3或4；每个m独立地为0、1或2，且每个p独立地为1或2。