[发明专利]包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法

摘要

提供了具有作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^5a、R^5b、R⁶、A、G¹、G²、L¹、L²、m¹、m²、n、X和E如本文所定义，并且其中R^3a、R^3b、R^4a或R^4b中的至少一个不为H。还提供了与此类化合物的制备和用途相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS蛋白的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

1.具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中：A为N、CH或C‑CN；G1和G2各自独立地为N或CH；L1为键或NR7；L2为键或亚烃基；R1为芳基或杂芳基；R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烃基氨基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6烃氧基、C1‑C6卤代烃氧基、C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、C1‑C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；R3a和R3b在每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a和R3b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；R4a和R4b在每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a和R4b连接以形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；R5a和R5b在每次出现时独立地为H、羟基、卤素或C1‑C6烃基，或者R5a和R5b连接以形成氧代；当X为键、‑NR7‑或‑S‑时，R6为氨基、氰基、羟基、烃基、卤代烃基、羟基烃基、烃氧基、胺基烃基、C1‑C6烃基磷酰基、C1‑C6烃基磷酰基胺基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基烃氧基或杂芳基烃基胺基；或者当X为‑O‑时，R6为氨基、氰基、C1‑C6烃基、卤代烃基、羟基烃基、烃氧基、‑NRaRb、C1‑C6烃基磷酰基、C1‑C6烃基磷酰基胺基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基烃氧基或杂芳基烃基胺基，其中Ra为H或C1‑C6烃基，并且Rb为C1‑C6烃基，条件是当n为2并且R3a、R3b、R4a或R4b之一为甲基时，Ra为H或C2‑C6烃基，并且Rb为C1‑C6烃基；R7在每次出现时独立地为H、C1‑C6烃基、C3‑C8环烃基或杂环烃基；m1和m2各自独立地为1、2或3；n为0至6的整数；X为键、‑O‑、‑NR7‑或‑S‑；并且E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分，其中每次出现的烷基、烃基、炔基、烯基、亚烃基、炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环基、烃基氨基、卤代烃基、烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃氧基、环烃基、杂环基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基、胺基羰基烃基、烃基磷酰基、烃基磷酰基胺基、以及碳环和杂环任选地被一个或多个取代基取代，除非另外规定；并且条件是R3a、R3b、R4a或R4b的至少一次出现不为H。