[发明专利]作为APJ受体激动剂的杂芳基羟基嘧啶酮

摘要

本发明提供式(I)化合物，其中所有变量如本说明书中所定义，以及包含所述新颖化合物中的任一者的组合物。所述化合物为可用作APJ激动剂，其可用作药物，尤其用于治疗心血管疾病。

主权项

1.式(I)化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐，其中：alk为经1至5个R7取代的C1‑6烷基；环A为5至6元杂芳基；环B独立地选自C3‑6环烷基、C3‑6环烯基、芳基、二环碳环基和6元杂芳基；R1独立地选自H、卤素、NO2、‑(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、‑(CH2)nC(＝O)Rb、‑(CH2)nNRaRa、‑(CH2)nCN、‑(CH2)nC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nNRaC(＝O)Rb、‑(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nNRaC(＝O)ORb、‑(CH2)nOC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nC(＝O)ORb、‑(CH2)nS(O)pNRaRa、‑(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、‑(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1‑4烷基、经0至3个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑6碳环基，以及经0至3个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；R2独立地选自经0至3个Re取代的C1‑5烷基、经0至3个Re取代的C2‑5烯基、经0至3个Re取代的芳基、经0至3个Re取代的杂环基，以及经0至3个Re取代的C3‑6环烷基；前提条件为当R2为C1‑5烷基时，除连接至嘧啶环的碳原子以外的碳原子和与所述碳原子连接的基团可被O、N和S替代；R3独立地选自(1)经0至5个Re取代的‑(CR4R4)rC(＝O)OC1‑4烷基，(2)‑(CR4R4)rNR8R8，(3)‑(CR4R4)rC(＝O)NR8R8，(4)经0至5个Re取代的‑(CR4R4)rNRaC(＝O)C1‑4烷基，(5)经0至5个Re取代的‑(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nOC1‑4烷基，(6)‑(CR4R4)r‑R5，(7)‑(CR4R4)r‑OR5，以，以及(8)‑(CR4R4)rNRaC(＝O)(CR4R4)nR5；R4独立地选自H、卤素、NRaRa、OC1‑4烷基和C1‑4烷基；或R4和R4与其共同连接的碳原子一起形成经0至5个Re取代的C3‑6环烷基；R5独立地选自包含碳原子和1至3个选自N、NR6a、O和S的杂原子的‑(CH2)n‑C3‑10碳环和‑(CH2)n‑杂环，各基团经0至5个R6取代；R6独立地选自H、卤素、＝O、‑(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、‑(CH2)nC(＝O)Rb、‑(CH2)nNRaRa、‑(CH2)nCN、‑(CH2)nC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nNRaC(＝O)Rb、‑(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nNRaC(＝O)ORb、‑(CH2)nOC(＝O)NRaRa、‑(CH2)nC(＝O)ORb、‑(CH2)nS(O)pNRaRa、‑(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、‑(CH2)nNRaS(O)pRc、经0至3个Re取代的C1‑5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n‑C3‑6碳环基，以及经0至3个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；R6a独立地选自H、‑S(O)pRc、‑C(＝O)Rb、‑C(＝O)NRaRa、‑C(＝O)ORb、‑S(O)pNRaRa、经0至3个Re取代的C1‑5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n‑C3‑6碳环基，以及经0至3个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；R7独立地选自H、经0至3个Re取代的C1‑5烷基、经0至3个Re取代的(CH2)n‑C3‑6碳环基，以及经0至3个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；R8和R8与其共同连接的氮原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR6a、O和S的额外杂原子的杂环，所述杂环经0至5个R6取代；Ra在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1‑6烷基、经0至5个Re取代的C2‑6烯基、经0至5个Re取代的C2‑6炔基、经0至5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环基，以及经0至5个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；或Ra及Ra与其共同连接的氮原子一起形成经0至5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立地选自H、经0至5个Re取代的C1‑6烷基、经0至5个Re取代的C2‑6烯基、经0至5个Re取代的C2‑6炔基、经0至5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环基，以及经0至5个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；Rc在每次出现时独立地选自经0至5个Re取代的C1‑6烷基、经0至5个Re取代的C2‑6烯基、经0至5个Re取代的C2‑6炔基、C3‑6碳环基和杂环基；Rd在每次出现时独立地选自H及经0至5个Re取代的C1‑4烷基；Re在每次出现时独立地选自C1‑6烷基(任选经卤素、OH及CN取代)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基、‑(CH2)n‑C4‑6杂环基、‑(CH2)n‑芳基、‑(CH2)n‑杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、‑(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf及‑(CH2)nNRfRf；Rf在每次出现时独立地选自H、C1‑5烷基(任选经卤素及OH取代)、C3‑6环烷基和苯基，或Rf及Rf与其共同连接的氮原子一起形成任选经C1‑4烷基取代的杂环；n独立地选自零、1、2和3；r独立地选自1和2；以及p在每次出现时独立地选自零、1和2。