[发明专利]CFTR调节剂及其使用方法

摘要

本文提供激活CFTR的化合物以及用于治疗便秘、干眼症障碍和其他疾病和障碍的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是‑O‑或‑S‑；n1、n2、n6、n7、n8和n9独立地是0至4的整数；m1、m6、m7、m8、m9、v1、v6、v7、v8和v9各自独立地是1或2；R1是氢、卤素、‑CX1.13、‑CHX1.12、‑CH2X1.1、‑CN、‑SOn1R1A、‑SOv1NR1BR1C、‑NHNR1BR1C、‑ONR1BR1C、‑NHC(O)NHNR1BR1C、‑NHC(O)NR1BR1C、‑N(O)m1、‑NR1BR1C、‑C(O)R1D、‑C(O)OR1D、‑C(O)NR1BR1C、‑OR1A、‑NR1BSO2R1A、‑NR1BC(O)R1D、‑NR1BC(O)OR1D、‑NR1BOR1D、‑OCX1.13、‑OCHX1.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R2是氢、‑CX2.13、‑CH3、‑(CH2)n2CX2.13、‑OR2A、被取代的或未被取代的C2‑C8烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基或C2‑C4卤代烷基；R3是氢、‑C(O)R3D、‑C(O)NHNR3BR3C、‑C(O)OR3D、‑SO2R3A、‑C(O)NR3BR3C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R4是氢、‑C(O)R4D、‑C(O)NHNR4BR4C、‑C(O)OR4D、‑SO2R4A、C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R5是氢、‑C(O)R5D、‑C(O)NHNR5BR5C、‑C(O)OR5D、‑SO2R5A、C(O)NR5BR5C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其中R3和R4可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R6是氢、卤素、‑CX6.13、‑CHX6.12、‑CH2X6.1、‑CN、‑SOn6R6A、‑SOv6NR6BR6C、‑NHNR6BR6C、‑ONR6BR6C、‑NHC(O)NHNR6BR6C、‑NHC(O)NR6BR6C、‑N(O)m6、‑NR6BR6C、‑C(O)R6D、‑C(O)OR6D、‑C(O)NR6BR6C、‑OR6A、‑NR6BSO2R6A、‑NR6BC(O)R6D、‑NR6BC(O)OR6D、‑NR6BOR6D、‑OCX6.13、‑OCHX6.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R7是氢、‑CX7.13、‑CHX7.12、‑CH2X7.1、‑CN、‑SOn7R7A、‑SOv7NR7BR7C、‑NHNR7BR7C、‑ONR7BR7C、‑NHC(O)NHNR7BR7C、‑NHC(O)NR7BR7C、‑N(O)m7、‑NR7BR7C、‑C(O)R7D、‑C(O)OR7D、‑C(O)NR7BR7C、‑OR7A、‑NR7BSO2R7A、‑NR7AC(O)R7C、‑NR7BC(O)OR7D、‑NR7BOR7D、‑OCX7.13、‑OCHX7.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R8是氢、‑CX8.13、‑CHX8.12、‑CH2X8.1、‑CN、‑SOn8R8A、‑SOv8NR8BR8C、‑NHNR8BR8C、‑ONR8BR8C、‑NHC(O)NHNR8BR8C、‑NHC(O)NR8BR8C、‑N(O)m8、‑NR8BR8C、‑C(O)R8D、‑C(O)OR8D、‑C(O)NR8BR8C、‑OR8A、‑NR8BSO2R8A、‑NR8BC(O)R8D、‑NR8BC(O)OR8D、‑NR8BOR8D、‑OCX8.13、‑OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、‑CX9.13、‑CHX9.12、‑CH2X9.1、‑CN、‑SOn9R9A、‑SOv9NR9BR9C、‑NHNR9BR9C、‑ONR9BR9C、‑NHC(O)NHNR9BR9C、‑NHC(O)NR9BR9C、‑N(O)m9、‑NR9BR9C、‑C(O)R9D、‑C(O)OR9D、‑C(O)NR9BR9C、‑OR9A、‑NR9BSO2R9A、‑NR9BC(O)R9D、‑NR9BC(O)OR9D、‑NR9BOR9D、‑OCX9.13、‑OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1和R6、R6和R7、R1和R9或者R8和R9任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C和R9D独立地是氢、卤素、‑CF3、‑CCl3、‑CBr3、‑CI3、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑CONH2、‑NO2、‑SH、‑SO3H、‑SO4H、‑SO2NH2、‑NHNH2、‑ONH2、‑NHC(O)NHNH2、‑NHC(O)NH2、‑NHSO2H、‑NHC(O)H、‑NHC(O)‑OH、‑NHOH、‑OCF3、‑OCCl3、‑OCBr3、‑OCI3、‑OCHF2、‑OCHCl2、‑OCHBr2、‑OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B和R9C取代基可任选地与它们所连接的原子一起连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X6.1、X7.1、X8.1和X9.1独立地是‑Cl、‑Br、‑I或‑F；条件是当X是‑O‑；R2是‑(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1‑C3烷基时，则R6不是‑NO2；且当X是‑O‑；R2是‑(CH2)n2CX2.13；n2是1；X2.1是氟；R3是氢；且R4是被取代的或未被取代的C1‑C3烷基时，则R9不是‑NO2，条件是当X是‑O‑；R2是‑CH2(CF2)2H；R3是氢；且R4是未被取代的C1‑C3烷基时，则R1不是‑NO2；条件是当X是‑O‑；R2是‑CH(CF3)2；R3和R4独立地是未被取代的C1‑C3烷基时，则R1不是氢；且条件是当X是‑O‑且R2是被环烷基取代的甲基时，则R3和R4是氢。