[发明专利]一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法

摘要

本发明提供了一种6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛的制备方法，通过关环、氯化、醚化、还原、氧化和水解六步反应得到最终产物6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛。合成方法简单、易操作，为该产品的合成提供了一条合成路径，为工业化生产提供理论和实验依据，合成过程无污染环境的三废产生，十分环保，适合大规模工业化生产。并且合成的产品纯度高，产率高，生产成本低。

主权项

1.一种6‑氯‑4‑羟基吡啶‑3‑甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）关环：2‑氧代戊二酸二甲酯与原甲酸三乙酯反应得4，6‑二羟基吡啶‑3‑甲酸甲酯；（2）氯化：所述4，6‑二羟基吡啶‑3‑甲酸甲酯与三氯氧磷反应得4，6‑二氯吡啶‑3‑甲酸甲酯；（3）醚化：所述4，6‑二氯吡啶‑3‑甲酸甲酯与甲醇和甲醇钠反应得6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲酸甲酯；（4）还原：所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲酸甲酯与硼氢化钠反应得6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醇；（5）氧化：所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醇与2‑碘酰基苯甲酸反应得6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醛；（6）水解：所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醛与氢卤酸反应得所述6‑氯‑4‑羟基吡啶‑3‑甲醛；所述关环步骤中，先将2‑氧代戊二酸二甲酯与原甲酸三乙酯以摩尔比1：1~1.5混合于乙酸酐中，又经加热、搅拌，浓缩反应液后，再加入过量的氨水搅拌和盐酸酸化；反应结束后，混合物经过滤、干燥得所述4，6‑二羟基吡啶‑3‑甲酸甲酯；所述氯化步骤中，将所述4，6‑二羟基吡啶‑3‑甲酸甲酯溶于N，N‑二甲基苯胺后，加入至过量的三氯氧磷中，回流反应4~6h；反应结束后，浓缩反应混合物；将浓缩残余物倒入水中，再通过乙酸乙酯萃取、干燥和纯化后，得所述4，6‑二氯吡啶‑3‑甲酸甲酯；所述醚化步骤中，将所述4，6‑二氯吡啶‑3‑甲酸甲酯溶于甲醇后，0~5℃下将甲醇钠以摩尔比0.5~1:1缓慢滴加至4，6‑二氯吡啶‑3‑甲酸甲酯溶液后，室温下搅拌4~6h进行反应；反应混合物经水/乙酸乙酯混合溶液稀释后，再经乙酸乙酯萃取、干燥和纯化后，得所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲酸甲酯；所述还原步骤中，将所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲酸甲酯溶于乙醇后，以摩尔比1~2:1加入硼氢化钠；混合物40~60℃下搅拌反应过夜后，浓缩溶剂并纯化后，得所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醇；所述氧化步骤中，将所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醇溶于乙腈后，以摩尔比1~3:1加入2‑碘酰基苯甲酸；混合物在40~60℃下搅拌过夜后，冷却至室温、过滤；滤液纯化后，得所述6‑氯‑4‑甲氧基吡啶‑3‑甲醛。