[发明专利]2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种吡啶并吡咯酮类衍生物的制备方法。本发明的2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法以2‑卤异烟酸为起始原料，制得对应酰氯之后与取代胺反应生成酰胺，再甲酰化反应后得到关环产物2‑取代‑4‑卤‑3‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮，最后经三乙基硅烷脱羟基还原得目标产物。本发明方法具有原料易得、工艺稳定性好、产率高、操作方便、适宜工业放大等优点。

主权项

一种2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下：第一步：2‑卤异烟酰氯的合成将2‑卤异烟酸溶解在甲苯中，在冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜；滴加完毕后撤去冰水浴，改用油浴设置温度50‑70℃，加热0.5‑1.5小时后升温至回流1‑3小时；反应完全后旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2‑卤异烟酰氯；第二步：N‑取代‑2‑卤异烟酰胺的合成将取代胺盐酸盐溶解在THF和水中，在冰水浴搅拌下缓慢加入K2CO3；将第一步得到的2‑卤异烟酰氯缓慢加入到上述混合液中，撤去冰水浴，室温反应1‑3小时；反应完全后，将体系中和、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干、洗涤，得淡黄色固体N‑取代‑2‑卤异烟酰胺；第三步：2‑取代‑4‑卤‑3‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的合成干燥的反应容器抽真空换氩气，加入新蒸无水的二异丙胺，新蒸无水的THF，在冰盐水浴搅拌下缓慢滴加正丁基锂的THF溶液；在0℃反应0.5‑1.5小时，换干冰丙酮浴，10‑20分钟后加入第二步得到的N‑取代‑2‑卤异烟酰胺，在‑78℃反应0.5‑1.5小时，加入DMF，‑78℃继续反应0.5‑1.5小时；反应完全后，体系经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得淡黄色固体2‑取代‑4‑卤‑3‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮；第四步：2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的合成将第三步得到的2‑取代‑4‑卤‑3‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮溶解在DCM中，在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸，再加入三乙基硅烷，撤去冰水浴，室温搅拌过夜；反应完全后，体系经中和、萃取、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得白色固体2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮。