[发明专利]一种合成天然产物丹酚酸A甲酯的方法

摘要

本发明涉及对天然产物丹酚酸A甲酯的合成新方法，该合成路线设计独特、新颖，关键策略及步骤包括利用易于去除的叔丁基二甲基硅基保护基作为酚羟基的保护基以避免副反应，利用Sharpless不对称双羟化反应再用乙基硅烷还原构建C‑8'位的羟基手性中心，采用Horner‑Wadsworth‑Emmons反应来构建丹酚酸A甲酯中C7‑9位的α，β‑不饱和酯结构。本发明所设计的合成路线实现了对丹酚酸A甲酯的首次人工全合成，路线是一种汇聚式的合成方法，所需原料廉价易得，产物收率较高，操作简便，稳定性高、重复性好。

主权项

1.一种合成天然产物丹酚酸A 甲酯的方法，其特征在于，步骤具体为：a.首先合成磷鎓盐7，可以由初始原料8 经两步合成得到：（1）式9 化合物的合成在0℃时，将式8 化合物4‑甲基儿茶酚5.0 g，溶于N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）中，氮气保护下，加入咪唑13.7 g，和叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）18.2 g，然后升至常温，搅拌过夜；点板监测反应至完全结束，之后，用冰水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取3 次每次用150 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后，经色谱柱分离得式9 化合物14.20 g：（2）式7 化合物的合成化合物9 14.2 g，溶于四氯化碳80 mL 中，氮气保护下加入N‑溴代丁二酰亚胺（NBS）7.88 g 和偶氮二异腈0.979 g，回流1 小时后，点板监测反应至完全结束，加冰水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取3 次每次用100 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后，加80 mL 乙腈溶解，再加入三苯基膦15.84 g，，回流45 分钟后，将溶剂减压浓缩，再加甲苯洗涤，过滤后得式7 化合物为白色粉末15.95 g；b. 接下来合成片段醛5，可以由初始原料6 经五步合成得到；（3）式10 化合物的合成在0℃时，氮气保护下将邻香草醛6 10.01 g，和催化量的4‑二甲氨基吡啶0.80g，溶解在二异丙基乙基胺32.86 mL，加入醋酸酐8.07 mL，然后升至常温，搅拌过夜，点板监测至反应完全结束；加2 N 的HCl 溶液100 mL，再加二氯甲烷萃取3 次每次用100 mL 萃取，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；用无水乙醇进行重结晶，得式10 化合物为黄色晶体10.85 g；（4）式11 化合物的合成在0℃时，溴化钾21.47 g 溶于水133 mL 中，缓慢加入溴素3.73 mL，，之后向深红色水溶液中加入化合物10 10.85 g，形成的桔红色水溶液在常温下搅拌过夜，点板监测至反应完全结束；过滤，乙酸乙酯洗涤，然后用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得式11 化合物为黄色晶体11.44 g；（5）式12 化合物的合成化合物11 11.44 g，溶于甲醇水溶液84 mL，加入NaHCO34.93 g,，形成的黄色浑浊溶液在常温搅拌2 小时，点板监测至反应完全结束，用盐酸酸化，加二氯甲烷萃取3 次每次用80 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，得式12 化合物为黄色晶体8.23 g；（6）式13 化合物的合成在0℃时，氮气保护下，化合物12 8.23 g 溶于干燥的二氯甲烷120 mL 中，将三溴化硼13.47 mL 溶于也干燥的二氯甲烷60 mL 中，再将此混合液缓慢加入至反应液当中，温度升至常温，搅拌2 小时，点板监测至反应完全结束；加饱和NaHCO3 溶液终止反应，再加二氯甲烷萃取3 次每次用100 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离后得式13 化合物为黄色固体7.34 g；（7）式5 化合物的合成在0℃时，化合物13 7.34 g，溶于干燥的N,N‑二甲基甲酰胺307 mL,氮气保护下加入三乙胺16.50 mL，4‑二甲氨基吡啶0.826 g 和叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）15.29 g，温度升至常温，搅拌过夜，点板监测至反应完全结束；加水终止反应，再加二氯甲烷萃取3 次每次用80 mL，合并有机相，加饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离后可得式5 化合物为黄色油状产物13.86 g；c. 再接下来，醛3 的合成可通过以下两步反应合成得到：（8）式14 化合物的合成在‑78℃时，将磷鎓盐7 19.47 g 溶于干燥的四氢呋喃100 mL，氮气保护下加入正丁基锂25.81 mmol，搅拌30 分钟后，将醛5 5.0 g 溶于40 mL 干燥的四氢呋喃中，再将此混合液在在‑78℃下缓慢加入至反应瓶中，并在该温度下搅拌2小时，点板监测至反应完全反应结束；加饱和氯化铵终止反应，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用80 mL 萃取，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离后得式14 化合物无色油状产物6.56 g；（9）式3 化合物的合成在‑78℃时，将化合物14 6.56 g，溶于干燥的四氢呋喃40 mL 中，氮气保护下加入正丁基锂16.82 mmol，搅拌30 分钟后，将N,N‑二甲基甲酰胺6.48 mL溶于干燥的四氢呋喃10 mL，将此混合液在‑78℃下缓慢加入至反应瓶中，该温度下搅拌3 小时，点板监测至反应完全结束，加饱和氯化铵终止反应，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用50 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离后得式3 化合物5.21 g；d. 再接下来，手性磷酸酯4 的合成可通过以下几步反应合成得到：（10）式16 化合物的合成氮气保护下，将咖啡酸15 2.0 g, 溶于140 mL 甲醇中，然后加入浓硫酸4mL，加热至70℃，回流反应1 小时，点板监测至反应完全结束；然后冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，再加二氯甲烷萃取3 次每次用50 mL萃取，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得粗产物式16 化合物为灰色固体2.15 g；（11）式17 化合物的合成在0℃时，氮气保护下，将式16 化合物2.15 g,溶解在60 mL 干燥的N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）中，加入咪唑5.28 g,和叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）5.0 g，温度升至常温后，然后在该温度下反应6 小时，点板监测至反应完全结束；加水淬灭反应，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用60 mL，合并有机相，加饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离纯化后得式17 化合物为白色固体4.74 g；（12）式18 化合物的合成氮气保护下，将AD‑mix‑α15.25 g,和甲基磺酰胺20 mmol 溶解在80 mL 叔丁醇中，剧烈搅拌，直至两相溶液都变成透明澄清状态；然后将该混合物转移至0℃，将化合物17 4.74 g,溶解在40 mL 的叔丁醇里，缓慢加入至上述透明溶液中，温度升至常温，该温度下搅拌反应28 小时，点板监测至完全结束；之后，再次将该混合溶液转移至0℃，加入亚硫酸钠5 g，温度升至常温后，再继续搅拌1 小时，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用60 mL，合并有机相，加2 N 的氢氧化钾水溶液洗涤，之后再用饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；所得的粗产物经硅胶柱层析分离纯化后得化合物18 为白色固体4.46g；（13）式19 化合物的合成在0℃时，氮气保护下，将式18 化合物4.46 g 溶解在40 mL 干燥的二氯甲烷中，加入三乙基硅烷48.83 mmol 和三氟乙酸97.7 mmol，0℃下搅拌反应10 小时，点板监测至反应完全结束；加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用50mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离纯化后得无色油状化合物19 为3.44 g；（14）式4 化合物的合成在0℃时，氮气保护下，将式19 化合物3.44 g 和二甲基膦酰基乙酸12.49 mmol溶解在40 mL 干燥的二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺（DCC）12.49 mmol和4‑二甲氨基吡啶（DMAP）0.19 g，常温下搅拌1 小时，点板监测至反应完全结束；加水溶液淬灭反应，再加二氯甲烷萃取3 次每次用20 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离纯化后得到白色半固体化合物4 为4.15 g；e.（15）式2 化合物的合成在‑78℃时，氮气保护下，将化合物4 415 mg 溶解在5 mL 干燥的四氢呋喃溶液中，加入正丁基锂0.29 mmol，该温度下搅拌30 分钟；然后将化合物3 427mg 溶解在2 mL 干燥的四氢呋喃中，逐滴加入到‑78℃低温混合物中，该温度下搅拌2 小时，点板监测至反应完全结束；加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加乙酸乙酯萃取3 次每次用15 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离纯化后得式2 化合物为黄色固体0.56 g；（16）丹酚酸A 甲酯1 的合成在0℃时，将化合物2 500 mg 溶于4 mL 干燥的吡啶中，氮气保护下加入三乙胺氢氟酸盐5.02 mmol,温度升高至常温，搅拌0.5 小时，点板监测至反应完全结束；加冰水终止反应，再加二氯甲烷萃取3 次每次用20 mL，合并有机相，加饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂；粗产物经硅胶柱层析分离后得终产物1 为黄色固体0.19 g。