[发明专利]一种卡比替尼的化学合成方法

摘要

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种卡比替尼的制备方法。该方法以2,3,4‑三氟苯甲酸苄酯为起始原料，通过取代反应、脱保护反应、酰胺化反应、催化加成反应等步骤得到卡比替尼。该方法原料价廉易得，工艺路线段，工反应过程易于操作，收率高，且环境友好，适合工业化大批量生产。

主权项

一种卡比替尼的化学合成方法，其特征在于，包含如下步骤：1)：将化合物1溶于DMF，搅拌溶清，加入2‑氟‑4‑碘苯胺后，0℃下搅拌逐滴加入N，N‑二异丙基乙胺，加料完毕后置于60℃下反应6h，然后向反应液中加入HCl溶液搅拌，然后向反应液中加入乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得黄色油状液体，经柱层析纯化得化合物2；2)：将10％Pd/C和化合物2溶于无水乙醇中，室温条件下H2加压反应过夜，硅藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物3；3)：将化合物3、3‑氧代氮杂环丁烷盐酸盐和EDCI溶于DCM，然后加入DMAP，室温下搅拌，反应9h后以水淬灭，水层以DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得黄色固体，将黄色固体溶于二氯甲烷，滴入正庚烷中，搅拌2h，有固体析出，过滤收集固体，干燥，得化合物4；4)：将化合物4、金属锌和饱和的NH4Cl水溶液混合，室温下搅拌，将(R)‑2‑溴哌啶溶于THF后逐滴加到上述含化合物4的反应液中，加料完毕室温条件下搅拌6h～10h，过滤，收集滤液，乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到黄色油状液体，柱层析纯化得卡比替尼。