[发明专利]一种呱西替柳的制备方法

摘要

本发明公开了一种呱西替柳的制备方法，以水杨酸为起始原料，经N,N’‑羰基二咪唑活化后与愈创木酚反应得到水杨酸愈创木酚酯，再进行羟基乙酰化反应得到呱西替柳。本发明的优点在于在已有合成路线的基础上对合成方法进行了改进，避免使用三氯氧磷、氯化亚砜、光气等毒性较大、强刺激性的试剂，且大大降低了反应温度，使反应条件温和，操作简单。经过实验意外发现采用本发明的制备方法得到了呱西替柳的一种新晶型，相对已有晶型提高了呱西替柳水溶性及其稳定性，有关物质含量显著降低，大大提高了用药的安全性。

主权项

一种呱西替柳的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1：酯化反应：以水杨酸为起始原料，经N,N’‑羰基二咪唑(CDI)活化后与愈创木酚反应得到中间体水杨酸愈创木酚酯；S2：羟基乙酰化反应：中间体水杨酸愈创木酚酯与乙酰氯反应，发生羟基乙酰化反应，得到产物呱西替柳粗品；反应式如下：S3：将呱西替柳粗品溶于乙醇，加热溶解后，加入不良溶剂析出固体，继续降温析晶得到呱西替柳晶型；包括如下步骤：1)将呱西替柳粗品溶于乙醇，加热至60～70℃溶解，得到溶液A；2)加入活性炭，搅拌30min，过滤得到溶液B；3)60℃下滴加不良溶剂至析出固体，降温至10℃析晶1小时；4)过滤，乙醇淋洗得到白色固体；5)将步骤4)所得固体置于真空干燥箱，抽真空，干燥，得到呱西替柳晶型。