[发明专利]马来酸非尼拉敏的合成方法

摘要

本发明提供了一种马来酸非尼拉敏的合成新方法:苄硼酸与2‑卤吡啶缩合反应得到2‑苄基吡啶，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐取代反应制备非尼拉敏，经马来酸成盐得到马来酸非尼拉敏；该新路线工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。 1

主权项

1.一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

A)苄硼酸与2‑卤吡啶缩合反应得到2‑苄基吡啶；

B)2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。

2.如权利要求1或2所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

A)苄硼酸与2‑卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2‑苄基吡啶；

B)2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1‑2；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:5‑30。

3.如权利要求1或2所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

A)苄硼酸与2‑卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2‑苄基吡啶，苄硼酸与2‑卤吡啶的摩尔比为1:0.6‑1.5，更优选1:0.8‑1.1；

B)2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2‑1.6；

C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6‑20。

4.如权利要求1‑3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤A)中，2‑卤吡啶为2‑氯吡啶、2‑溴吡啶、2‑碘吡啶，优选2‑溴吡啶。

5.如权利要求1‑3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤A)中，反应溶剂选自DMSO、DMF、THF中的一种或其混合溶剂，催化剂为茂铁类催化剂。

6.如权利要求1‑3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤B)中，所述的2‑二甲氨基卤乙烷为2‑二甲氨基溴乙烷或2‑二甲氨基碘乙烷。

7.如权利要求1‑3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤B)中，所述的有机溶剂选自DMF、THF中的一种或其混合溶剂，强碱为氢化钠、氢化锂铝或硼氢化钾。

8.如权利要求1‑3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤C)中，有机醇试剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种混合物。

9.一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

A)苄硼酸溶解在N，N‑二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂中，加入2‑卤吡啶与催化剂氯化钯茂铁、弱碱碳酸钠或碳酸钾，50～90℃缩合反应，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩制备得到2‑苄基吡啶，苄硼酸与2‑卤吡啶的摩尔比为1:0.8‑1.1；

B)在有机溶剂四氢呋喃中，加入2‑苄基吡啶，氢钠，温度在10～20℃反应1h，然后滴加2‑二甲氨基溴乙烷或2‑二甲氨基碘乙烷的甲苯溶液，温度控制在20～30℃，滴加完毕后，在30～40℃反应3h，反应结束后，降至常温，然后加水洗有机相至中性，有机相浓缩甲苯得非尼拉敏，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2‑1.6；

C)在甲醇、乙醇或异丙醇中加入马来酸，搅拌溶解后，加入非尼拉敏，加完后，搅拌0.5h，降温至0～5℃保温1h，抽滤得马来酸非尼拉敏粗品，用1.5倍量(体积重量比)的95％乙醇精制的马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6‑20。

10.如权利要求8所述的马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

A)反应容器中加入N,N‑二甲基甲酰胺6ml，四氢呋喃37ml，加入苄硼酸4.3g，2‑溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'‑双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯0.044g,水6ml，碳酸钠6.7g，氮气保护下，加热至75℃反应3h，TLC监控反应毕，降至室温，加水130ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干得到黄色液体4.7g。

B)反应容器中加入N,N‑二甲基甲酰胺50ml，加入苄硼酸4.3g，2‑溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'‑双(二‑叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯0.028g,水6ml，磷酸钾13.4g，氮气保护下，加热至80℃反应2.5h，TLC监控反应毕，降至室温，加水150ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干黄色液体4.5g。

C)反应容器中加入甲醇30ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.7g。