[发明专利]一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤为在(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠、碳酸氢钠和四甲基哌啶氧化物，滴加次氯酸钠溶液反应，反应结束后分层，取有机层，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷反应，反应结束后浓缩去除乙酸异丙酯，再加入乙醇、水和氢氧化锂后加热至回流，然后浓缩至干再加入水和活性白土后在室温搅拌，过滤，滤液中加入乙醇和乙酸后加热至回流，冷却、搅拌，析出固体即为成品沙库必曲中间体。本发明具有能减少沙库必曲中间体沙库必曲中间体(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸中三苯基氧磷的含量的优点。

主权项

一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤如下：(1)、在(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠和碳酸氢钠，然后降温至0～10℃再加入四甲基哌啶氧化物，搅拌3～10分钟后滴加重量百分比浓度为3～11%的次氯酸钠溶液，TLC监测原料(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比浓度为5～20%硫代硫酸钠溶液淬灭；然后分层，取有机层得[(1R)‑2‑(联苯‑4‑基)‑1‑甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；其中水的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，乙酸异丙酯的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的15～20倍，溴化钠的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的0.3～0.8倍，碳酸氢钠的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的0.5～1倍，四甲基哌啶氧化物的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的0.005～0.015倍，次氯酸钠溶液的滴加量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的2～8倍；硫代硫酸钠溶液使用量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；(2)、在步骤（1）中制得的[(1R)‑2‑(联苯‑4‑基)‑1‑甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷，在20～25℃保温反应，LC监测原料[(1R)‑2‑(联苯‑4‑基)‑1‑甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后浓缩反应液去除乙酸异丙酯，得(R,E)‑5‑((1,1'‑联苯)‑4‑基)‑4‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑甲基戊‑2‑烯酸乙酯；其中乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；(3)、在步骤(2)中制得的(R,E)‑5‑((1,1'‑联苯)‑4‑基)‑4‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑甲基戊‑2‑烯酸乙酯中加入乙醇、水和氢氧化锂后加热至回流，TLC监测原料(R,E)‑5‑((1,1'‑联苯)‑4‑基)‑4‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑甲基戊‑2‑烯酸乙酯消失后浓缩至干得浓缩物；其中乙醇的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的3～5倍，水的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，氢氧化锂的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的0.1～0.3倍；(4)、在步骤(3)中制得的浓缩物中加入水和活性白土后在室温搅拌0.5～3小时，然后过滤，滤液中加入乙醇，滴加乙酸后加热至回流10～20分钟，然后冷却至5～20℃进行搅拌，析出固体即为成品沙库必曲中间体(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸；其中水的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的6～10倍，活性白土的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的1～2倍，乙醇的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的8～15倍，乙酸的滴加量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的0.3～1倍。