[发明专利]一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法

摘要

本发明涉及制药领域，公开了一种布地奈德中间体布地奈德‑17‑醋酸酯的合成方法，包括：(1)D1的合成：投料比为：D0，1.0g；THF，3‑5mL；原乙酸三乙酯，0.9‑1.1mL；对甲苯磺酸一水物，0.007‑0.009g；吡啶，0.035‑0.045mL；水，35‑45mL；碳酸氢钠，0.12‑0.13g；(2)D2的合成：投料比为：D1，1.0g；甲醇，7‑9mL；0.1N盐酸，0.60‑0.64mL；0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50‑1.58g；水(A)，3.3‑3.7g；水(B)，15‑19g；水(C)，7‑9g。本发明合成成本低，工艺可控性好，制得的产品收率、纯度高。

主权项

1.一种布地奈德中间体布地奈德‑17‑醋酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)D1的合成：(2)D2的合成：其中，步骤(1)中，以D0按1g计，各原料投料比如下：D0，1.0g；THF，3‑5mL；原乙酸三乙酯，0.9‑1.1mL；对甲苯磺酸，0.007‑0.009g；吡啶，0.035‑0.045mL；水，35‑45mL；碳酸氢钠，0.12‑0.13g；步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入THF，然后加入D0，室温搅拌8‑12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25‑30℃下搅拌3‑3.5h，取样点板；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使pH＝6‑7，然后在室温下搅拌15‑20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0‑5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8‑15℃，析出固体，然后在10‑15℃快速搅拌8‑10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体D1；步骤(2)中，以D1按1g计，各原料投料比如下：D1，1.0g；甲醇，7‑9mL；0.1N盐酸，0.60‑0.64mL；0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50‑1.58g；水(A)，3.3‑3.7g；水(B)，15‑19g；水(C)，7‑9g；步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1N盐酸，0.1N邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5‑10min，使pH＝2.5‑3.5，然后升温至40‑45℃，然后加入D1，升温至45‑50℃反应3.5‑4h，取样点板；反应完成后，反应液冷至20‑30℃，向反应液中加入水(A)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15‑20℃，快速搅拌下加入水(B)，然后在室温轻微搅拌3‑4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(C)洗至pH＝6，固体在50‑60℃下烘干20‑28h，得到白色固体D2，即为成品。