[发明专利]一种索菲那新杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种索菲那新杂质的制备方法，该方法以异色满为起始原料，经九步反应合成得到索菲那新杂质。本发明工艺设计合理，原料低廉，反应条件温和，可操作性强；本发明制备得到的索菲那新杂质，纯度可达98％以上，收率可达80％以上，可为索菲那新的代谢机理研究提供试样品，具有重要的应用价值。本发明开辟了新的合成方法，有效的避免了API方法中最后用一锅煮或者酯交换的难提纯、收率低等弊端，同时也为API合成提供了新的方法和思路。

主权项

1.一种索菲那新杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取化合物A溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入氧化试剂，进行羰基alfa位氧化，反应得到中间体I；其中，化合物A为异色满，CAS 493‑05‑0；(2)取步骤(1)制得的中间体I，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入化合物B进行取代反应开环，得到中间体II；其中，化合物B为苯基金属有机试剂；(3)取步骤(2)制得的中间体II溶解在卤素类溶剂中，加入氯化试剂进行羟基氯化反应，制备得到中间体III；(4)取步骤(3)制得的中间体III，溶解在极性溶剂中，加入还原剂进行羰基还原，制备得到中间体IV；(5)取步骤(4)制得的中间体IV和化合物C溶解在极性溶剂中，加入碱，进行亲核取代，得到中间体V，所述化合物C为CAS 1074‑82‑4；(6)取步骤(5)制得的中间体V溶解在极性溶剂中，加入水解试剂，水解反应得到中间体VI；(7)将化合物D溶解在干燥的非极性溶剂中，加入三光气成活泼的酰氯，反应得到化合物VII，其中化合物D为CAS 25333‑42‑0；(8)取步骤(6)制得的中间体VI和步骤(7)制得的中间体VII，溶解在干燥的的非极性溶剂中，加入有机碱发生酰化反应得到VIII；(9)取步骤(8)制得的中间体VIII，溶解在非极溶剂中，加入氧化剂氧化苄醇得到化合物IX，步骤(1)中，所述非极性溶剂为二氯甲烷，或乙醚，或1,2‑二氯乙烷，或四氢呋喃；所述氧化试剂为二氧化硒、高锰酸钾、琼斯试剂、过氧化叔丁醇，三氧化铬中的任意一种；步骤(2)中，所述高沸点的非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚中的任意一种；所述苯基金属有机试剂为苯基溴化镁、苯基氯化镁、苯基碘化镁或苯基氯化锌；步骤(3)中，所述卤素类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷或四氯化碳；所述氯化试剂为二氯亚砜、浓盐酸、四氯化碳、三苯基膦或五氯化磷；步骤(4)中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或水；所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或钯碳催化氢化还原；步骤(5)中，所述极性溶剂为DMF、DMSO或吡啶；所述亲核取代的碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；步骤(6)中，所述水解试剂为水合肼、浓盐酸或6M盐酸；步骤(7)中，所述干燥的非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷；步骤(8)中，所述干燥的非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷；所述有机碱为三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、4‑二甲氨基吡啶、吡啶或N‑甲基吗啉；步骤(9)中，所述非极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃，、二氯甲烷、氯仿或1,2‑二氯乙烷；所述氧化剂为二氧化硒、二氧化锰、PCC、PDC或吡啶三氧化硫。