[发明专利]一种盐酸决奈达隆的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸决奈达隆的制备方法：步骤(1)：用钯炭将化合物1氢化，不分离，直接与草酸反应生成化合物草酸盐。氢化反应中，用冰醋酸调节反应物料的pH值至4.5～4.8可提高反应速率与产品质量；另外，氢化反应过程中冷却反应物料至15～20℃，可保证产品收率。步骤(2)：用无机弱碱(氨水溶液)处理草酸盐，然后与甲烷磺酰氯和盐酸反应生成盐酸决奈达隆，精制后得纯品。此步反应在与甲烷磺酰氯反应前控制反应物料水分不得过0.30％，可保证反应完全，提高收率。本发明操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。

主权项

1.一种盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于：反应式如下：其步骤如下：生产2‑丁基‑3‑(4‑[3‑(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)‑5‑硝基苯并呋喃二草酸盐：室温下，投入240L丁酮、17.9kg碳酸钾、40.0kg 2‑丁基‑3‑(4‑羟基苯甲酰基)‑5‑硝基苯并呋喃和26.6kg N‑(3‑氯丙基)二丁胺至反应釜，搅拌并加热至75～81℃，保持反应9小时后冷却至室温，过滤，用80L丁酮洗涤，收集滤液，50℃以下真空蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入200L乙酸乙酯和200L水，搅拌15分钟后静置30分钟，分离下层水相丢弃，保留有机相，投入1.0kg活性炭，搅拌30分，过滤，用40L乙酸乙酯洗涤，45℃以下真空蒸馏除去溶剂，投入280L乙酸乙酯，用冰醋酸调节pH值至4.5～4.8，卸载反应物料至洁净容器，室温下，投入钯炭悬浮液，所述钯炭悬浮液为将6.0kg钯炭溶于20L乙酸乙酯，冷却至15～20℃，加真空使反应釜中真空度达600mmHg，在18℃充入氢气使反应釜中的压强达1～3kg/cm2，搅拌25分钟，继续通入氢气使反应釜中的压强达3～5kg/cm2，保持反应2小时后关闭氢气阀门，释放氢气至水池，通入氮气使反应釜中的压强达1.5～2kg/cm2，搅拌5分钟，释放氮气至水池，1.5～2kg/cm2氮气压加压过滤，收集滤液至盛有25％氨水溶液的容器中，释放氮气，用120L乙酸乙酯洗涤，收集滤液并合并，投入滤液至反应釜，搅拌20分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，室温下，向有机相中投入25％氨水溶液，搅拌15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，室温下，向有机相中投入氯化钠溶液，所述氯化钠溶液为40kg氯化钠溶于200L水中，搅拌15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，在30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入60L乙酸乙酯，继续在30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入40L甲醇，在30℃真空蒸馏除去甲醇，室温下，投入378L甲醇至反应釜，加热至35℃，投入32.2kg二水合草酸，加热至50℃，保温搅拌反应1.5～2.0小时，冷却至30℃，保温搅拌反应2.0～2.5小时，离心，自旋干燥至母液被除去，用108L甲醇洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去，卸载湿滤饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升温至50℃，干燥4小时；收率：80.0％；制备盐酸决奈达隆粗品：以每千克盐酸决奈达隆阶段‑1计，室温下，投入5.0L乙酸乙酯、1kg盐酸决奈达隆阶段‑1和氨水溶液，所述氨水溶液为25％氨水溶液0.7L溶于7L水中，搅拌20分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃，向有机相中投入4L水，搅拌15分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃，在30℃真空蒸馏除去有机相中的乙酸乙酯，冷却至室温，投入1.44L二氯甲烷，搅拌15分钟后卸载物料至另一个反应釜，通入氮气，在30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，投入1.8L二氯甲烷，卸载反应物料至另一个反应釜，控制水分不得过0.30％，否则反应将不完全，投入0.119kg吡啶后冷却反应物料至‑5～5℃，氮气保护下，在‑5～5℃，于60分钟内投入甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷溶液为0.214kg甲烷磺酰氯溶于0.36L二氯甲烷，在‑5～5℃搅拌30分钟，投入2.16L水和1.44L二氯甲烷，室温下搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相至洁净容器，室温，投入有机相和盐酸溶液至反应釜，所述盐酸溶液为0.108L浓盐酸溶于2.16L水中，搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相并转移至反应釜中，投入碳酸氢钠溶液，所述碳酸氢钠溶液为0.252kg碳酸氢钠溶于3.6L水中，搅拌15分钟后静置15分钟，重复用等量碳酸氢钠溶液洗涤一次，向有机相中投入2.16L水，搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相，在30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，向油状物中投入0.36L乙酸乙酯，搅拌15分钟后，在30℃继续真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，向油状物中投入6.48L乙酸乙酯和0.018kg活性炭，搅拌30分钟后过滤，用0.72L乙酸乙酯淋洗，收集滤液并转移至反应釜，室温下，于90分钟内向滤液中加入乙酸乙酯‑盐酸溶液，盐酸含量不小于6.0％，搅拌60分钟，离心反应物料，自旋干燥至母液被除去，用0.36L乙酸乙酯洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去，卸载湿物料饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg，然后升温至45℃，干燥6小时，得盐酸决奈达隆粗品；收率：92.3～95.8％；精制：室温下，投入50L甲醇和50kg盐酸决奈达隆粗品，升温至45℃，搅拌20分钟后投入150L乙酸乙酯和4.0kg活性炭，升温至55℃，过滤，用50L乙酸乙酯淋洗，收集滤液，投入300L乙酸乙酯，冷却至15℃，保温搅拌2小时后离心，自旋干燥至母液被除去，用25L乙酸乙酯洗涤，自旋干燥至母液被除去，卸载湿物料至真空干燥箱，加真空至600mmHg，升温至45℃，干燥8小时得终产品；收率：85.0％，任一杂质不得过0.10％，总杂质不得过0.50％。