[发明专利]一种两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法

摘要

本发明设计药物化学的合成领域，更具体地设计基于阿霉素的pH响应两亲性星形聚合物前药的制备方法和用途。两亲性星形阿霉素聚合前药的制备方法包括以下步骤：（1）基于环糊精合成星形ATRP引发剂；（2）通过ATRP反应将pH敏感性的疏水单体引入；（3）通过ATRP反应引入亲水性的乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)得到星形两亲性聚合前药；（4）再用水合肼的氨基取代MGMA末端的酯基；（5）通过聚合物上的氨基再修饰上阿霉素。所得两亲性星形聚合前药具有高胶束稳定性、高载药量、刺激响应控制的药物释放等优点，以及有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

主权项

一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂环糊精溴（CD‑Br），其反应式如下所示，包括以下步骤：在氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将环糊精（CD）溶于无水1‑甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N‑二甲基甲酰胺（DMF））中并冷却至0℃；将2‑溴代异丁酰溴溶于1‑甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N‑二甲基甲酰胺（DMF））中，接着将溶于NMP或DMF中的2‑溴代异丁酰溴在搅拌下缓慢滴加至CD溶液中，在0℃下反应0.5‑10h然后再室温反应24‑72h，再纯化得到产物，即基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD‑Br）；其中CD中m值可为6、7或8，则分别是α‑环糊精、β‑环糊精或γ‑环糊精；其中CD‑Br中m值可为6、7或8；（2）制备pH敏感的单体2‑甲氧基‑2‑氧乙基‑丙烯酸甲酯（MGMA），其反应式如下所示，包括以下步骤：在温度≤0℃和氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将一定量的溶于无水二氯甲烷（DCM）的甲基丙烯酰氯逐滴加入到分散在无水DCM中的乙醇酸甲酯和三乙胺（TEA）溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA；（3）制备的星形聚合前药（CD‑P(MGMA)），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将步骤（1）得到的CD‑Br, 步骤（2）得到的MGMA与CuBr溶解在二甲基亚砜（DMSO）（或甲醇）溶剂中，冷冻‑解冻循环三次，加入配体三(2‑二甲氨基乙基)胺（Me6TREN）（或 N,N,N′,N′′,N‑五甲基二乙烯三胺（PMEDTA）），再冷冻‑解冻循环两次，在室温下反应8‑20h，得到的混合物用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干,得到CD‑P(MGMA)；其中CD‑P(MGMA)中m值可为6、7或8，聚合度x值范围为10～50，得到的聚合物其分子量范围为36500～182500 g·mol‑1；（4）制备两亲性星形聚合前药（CD‑P(MGMA)‑b‑P(OEGMA),可简称为CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将步骤（3）得到的CD‑P(MGMA)，乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA），CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻‑解冻循环三次，加入配体Me6TREN（或PMEDTA），再冷冻‑解冻循环两次，在25℃下反应12‑48h，得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干，得到CD‑P(MGMA)‑b‑P(OEGMA)；其中CD‑P(MGMA)‑b‑P(OEGMA)中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30，得到的聚合物其分子量范围为57500～497500g·mol‑1；（5）制备pH敏感性的两亲性星形聚合前药（CD‑P(MGMA‑NH2)‑b‑P(OEGMA), 可简称为CPMO‑hydrazide），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将CD‑PMGMA‑POEGMA溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中，而后加入一定量的水合肼，在25℃下反应8‑24h，得到的混合物用水透析两天，冷冻干燥，得到CD‑P(MGMA‑NH2)‑b‑P(OEGMA)，即CPMO‑hydrazide；其中CPMO‑hydrazide中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30； （6）制备pH敏感性的两亲性星形阿霉素聚合前药（CD‑P(MGMA‑DOX)‑b‑P(OEGMA), 可简称为DOX@CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2‑10Pa)氛围条件下，将CD‑P(MGMA‑NH2)‑b‑P(OEGMA)溶解在无水甲醇和DMF中，滴入几滴的TFA，在25℃下避光反应24‑72h，得到的混合物用甲醇透析，冷冻干燥，得到产物CD‑P(MGMA‑DOX)‑b‑P(OEGMA)，即DOX@CPMO；其中DOX@CPMO中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30；（7）制备pH敏感性的两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温（25℃），取一定量步骤（6）得到的CD‑P(MGMA‑DOX)‑b‑P(OEGMA)（即DOX@CPMO）材料溶于适量的DMF或DMSO中，在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌10～120min，用水透析除去有机溶剂便得到球状的纳米胶束水溶液。