[发明专利]取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

摘要

本发明涉及取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法。提供了充当血红蛋白变构调节剂的取代的苯甲醛及其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。

主权项

式(I)化合物：或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；Y为O或CR1aR1b，其中R1a为H或卤代和R1b选自下组：H、卤代和OH；X选自下组：O、>CH(CH2)nR8和C(R9)2，其中n为0或1，R8为OH，且R9独立地为H或卤代；或Y‑X一起为‑NHC(O)‑或‑C(O)NH‑；R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、‑O(CH2)zORd、‑O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R5为‑(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；R6和R7一起形成氧代或醛保护基，或R6与R1b、R8或R5一起形成环醚，其中R1b、R8或R5a中的一个为O，R6为键，且R7选自下组：OH、C1‑8烷氧基和卤代C1‑8烷氧基；各Ra独立地选自下组：卤代、氧代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、‑(CH2)kOC(O)Re、‑(CH2)kSRd、CN、NO2、‑(CH2)kCO2(C1‑8烷基)OH、‑(CH2)kCO2(C1‑8烷基)(杂芳基)C(O)(C1‑8烷基)、‑(CH2)kCO2Rd、‑(CH2)kCONRdRd、‑(CH2)kNRdC(O)Re、‑(CH2)kNRdC(O)2Re、‑(CH2)kC(O)Rd、‑(CH2)kOC(O)NRdRd、‑NRd(CH2)uORd、‑NRd(CH2)uNRdRd、‑NRd(CH2)uNRdC(O)Re、‑NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、‑NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、‑(CH2)kNRdC(O)Re、‑(CH2)kNRdC(O)2Rd、‑(CH2)kNRdC(O)NRdRd、‑(CH2)kS(O)Re、‑(CH2)kS(O)2Re、‑(CH2)kNRdS(O)2Re、‑(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的‑(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的‑NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的‑(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的‑NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的‑(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的‑NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；各Rb独立地选自下组：C1‑8烷基、C2‑8烯基和C2‑8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；各Rc独立地选自下组：卤代、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤代C2‑8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、CO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基，和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；各Rh独立地选自下组：卤代、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C2‑8炔基；并且Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C2‑8烯基、C2‑8炔基和卤代C2‑8炔基；前提条件是X和Y不都为O；前提条件是当X为O时，R1b不为OH；前提条件是当Y为O，且n为0时，R8不为OH；以及前提条件是当R6和R7一起为氧代，Y为CH2，X为O或CH2，且R5为H、卤代、OH、CHO或OCH3，则Q为V或W；V选自下组和含有三至四个环氮原子的萘；其中V任选地被一至三个Ra取代；且W选自下组：吡啶‑2‑基、吡啶‑3‑基和吡啶‑4‑基、其中W任选地被一至三个Ra取代或当W为吡啶‑2‑基、吡啶‑3‑基或吡啶‑4‑基时被一至三个Ra取代，并且其中波浪线表示与Y附接的点，前提条件是当V为任选地被一个Ra取代的时，则R2、R3、R4和R5中的至少一个为ORd；并且前提条件是当V为时，则V被一至三个Ra取代。