[发明专利]一种GHK或AHK三肽的合成方法

摘要

本发明公开了一种GHK或AHK三肽的合成方法，属于化妆品及医药技术领域。该方法采用了常规的液相合成方法，该方法包括：酰氯与硅烷保护的组氨酸反应得到相应的氯取代二肽，与三氟乙酸酐反应得到三氟乙酰基保护物，再与酰氯化试剂反应制成相应的酰氯产物，然后与三氟乙酰赖氨酸反应得到相应的氯取代三肽，最后氨解并脱去三氟乙酰基得到GHK或AHK，酰氯为氯乙酰氯、2‑氯丙酰氯或3‑氯丙酰氯。本发明提供的方法避免了使用缩合剂，三氟乙酰基可以用氨水脱保护，同时氨解得到AHK或GHK三肽，减少了副产物并使纯度达到97%以上，大幅度减少了生产成本，适合工业化生产。

主权项

1.一种GHK或AHK三肽的合成方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将组氨酸用硅烷保护后溶解于非极性溶剂1中，于0‑30℃滴加酰氯，滴加完成后于0‑50℃条件下反应2‑8小时，反应完成后用水淬灭，抽滤，干燥得到中间体A；所述酰氯与组氨酸的摩尔比为1.0‑1.5：1，所述组氨酸与水的摩尔比为1：2‑5，所述非极性溶剂1选自甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，中间体A的结构式为：(2)将步骤(1)得到的中间体A溶于2‑10倍体积的三氟乙酸中，于‑10‑10℃滴加三氟乙酸酐，滴加完成后升温至10‑40℃反应0.5‑4.0小时，浓缩得到油状物，加入5‑15倍体积的非极性溶剂2析晶，抽滤、干燥得到中间体B；所述三氟乙酸酐与中间体A的摩尔比为1.0‑1.5：1，所述非极性溶剂2选自甲苯、氯仿或二氯甲烷，中间体B的结构式为：(3)将步骤(2)得到的中间体B混入4‑10倍体积的有机溶剂中，于20‑80℃滴加酰氯化试剂，滴加完成后保温反应2小时以上，反应完成后减压蒸去溶剂并用2‑10倍体积的非质子溶剂2溶解制成中间体C溶液，所述中间体B与酰氯化试剂的摩尔比为1:1.05‑2.00，所述酰氯化试剂为二氯亚砜或用非质子溶剂溶解的三光气，所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷，所述非质子溶剂2选自甲苯、氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷，中间体C的结构式为：(4)将三氟乙酰赖氨酸溶于2‑20倍体积的非质子溶剂1中，降温至10℃以下，加入有机碱，滴加步骤(3)得到的中间体C溶液，滴加完成后于10‑40℃条件下反应1小时以上，反应完成后浓缩至干，加极性溶剂1析晶得到中间体D；所述三氟乙酰赖氨酸与中间体C的摩尔比为1：1.0‑1.5，所述有机碱与中间体C的摩尔比为1.0‑1.5：1，所述非质子溶剂1选自甲苯、氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷，所述有机碱选自三甲胺，三乙胺或DIEA，所述极性溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，中间体D的结构式为：(5)将步骤(4)得到的中间体D与3‑20倍体积的氨水混合后，于10‑90℃条件下保持体系压力反应1小时以上，反应完成后减压浓缩至油状物，加入极性溶剂2析晶，抽滤，得到GHK或AHK；所述极性溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，GHK或AHK的结构式为：其中，R₁为ClCH₂‑、CH₃CHCl‑或ClCH₂CH₂‑，R₂对应为NH₂CH₂‑、CH₃CH(NH₂)‑或NH₂CH₂CH₂‑。