[发明专利]一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法

摘要

本发明属于有机合成技术领域，具体为一种天然产物(+)‑负霉素的全合成方法。该方法采用曼尼奇(Mannich)反应构建C3位手性中心，将叠氮官能团的引入放在合成路线后期来实现，以避免易爆剧毒品叠氮化物的大量使用；采用(R)‑(+)‑3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯为原料，以Ellman试剂(R)‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺和曼尼奇反应构建C4位手性中心，通过简单的8步反应实现该全合成，总产率达到30％。本发明合成路线简短、后处理简单，为基于(+)‑负霉素的抗生素药物开发提供原料来源。

主权项

1.一种天然产物(+)‑负霉素的全合成方法，其特征在于，具体步骤如下：A)(R)‑(+)‑3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯和氯化硅试剂在碱A作用下发生羟基保护反应得到(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁酸乙酯；氯化硅试剂是叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅或三乙基氯化硅；B)将(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁酸乙酯和二异丁基氢化铝在‑78℃的温度下发生还原反应，得到(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁醛；C)冰浴条件下，将(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁醛、(R)‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺和钛试剂混合，混合后自然恢复到室温，搅拌反应得到(R)‑N‑[(R,E)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺；钛试剂是四氯化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、二异丙氧基二氯化钛或三异丙氧基氯化钛；D)将碱性试剂B的四氢呋喃溶液冷至‑78℃后，依次加入乙酸酯的四氢呋喃溶液、三异丙氧基氯化钛以及(R)‑N‑[(R,E)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑4‑氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺的四氢呋喃溶液搅拌反应，反应结束后后处理得到(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酸甲酯；E)冰浴条件下，将(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酸甲酯溶解在甲醇中，用碱性试剂C水溶液水解，得到(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酸；F)将(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酸、N‑甲基‑N‑氨基甘氨酸叔丁酯和溶剂在冰浴下冷却，之后加入碱D和缩合试剂，加完后自然恢复至室温反应，得到N‑甲基‑N‑(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯；缩合试剂是二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2‑(7‑氧化苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯或O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸酯；G)取N‑甲基‑N‑(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基‑6‑氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯、无机碘试剂和叠氮化物在溶剂中反应，得到N‑甲基‑N‑(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑6‑叠氮基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯；H)首先，室温下，将N‑甲基‑N‑(3R,5R)‑3‑(R)‑叔丁基亚磺酰氨基‑6‑叠氮基‑5‑叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯溶于甲醇或乙醇，在Pd/C催化剂作用下，在氢气气氛中进行还原反应得到叠氮还原产物；然后，将叠氮还原产物溶于稀盐酸中室温搅拌反应，反应结束后加水，用有机溶剂萃取水相，浓缩水相得到(+)‑负霉素。