[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺

摘要

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：步骤S1，以3,4‑二氢‑1‑萘甲胺盐酸盐和3‑奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液；步骤S2，直接在N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺；步骤S3，将N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐。本发明提供的合成工艺条件温和、步骤简单、收率高，优于现有技术。

主权项

1.一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，以3,4‑二氢‑1‑萘甲胺盐酸盐和3‑奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液：将35g含量大于99％的3,4‑二氢‑1‑萘甲胺盐酸盐、29g含量大于99％的3‑奎宁环酮盐酸盐和300ml甲苯在搅拌下加入45g三乙胺，加热回流反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入200ml正丁醇，冷却至0℃，分批加入7.5g硼氢化钠，常温反应4h；减压蒸除正丁醇，剩余物中加入200ml水，用200ml水饱和的正丁醇萃取，重复萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液；步骤S2，直接在N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺：取N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺的正丁醇溶液浓缩至约200ml，其中含14g的N‑[(3,4‑二氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺，加入2g的5％Pd‑C，常温通氢反应8h，过滤，滤液减压浓缩至干即得到N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺；步骤S3，将N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐：将14g的N‑[(1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)甲基]‑(S)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛烷‑3‑胺溶于100ml甲苯，常温下加入6g三光气，搅拌反应8h，加入15ml的46％三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应5h，加入60ml的1mol/L盐酸，回流1h后冷却至10℃，以30％氢氧化钠溶液调至pH 9，水相用50ml乙酸乙酯提取，重复提取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入50ml异丙醇和4g浓盐酸，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，得白色晶体盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；合成路线如下：